¹Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Nephrologisches Zentrum, München
²Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Sektion für Rheumatologie und Klinische Immunologie, München

Text

Vorgeschichte: Dupilumab zielt auf die IL-4- und IL-13Rα-Untereinheit ab und wird zur Behandlung verschiedener Th2-vermittelter Krankheiten eingesetzt, darunter schweres Asthma und atopische Dermatitis. Es wurde über einen Zusammenhang zwischen der Dupilumab-Therapie und dem Auftreten einer eosinophilen Myokarditis im Zusammenhang mit HES/eGPA berichtet. Der genaue Mechanismus, durch den Dupilumab eine Hypereosinophilie mit potenziellen Organschäden auslöst, bleibt jedoch unklar.

Leitsymptom bei Krankheitsmanifestation: Eosinophilie und Myokarditis

Diagnostik: Wir stellen eine Serie von 4 ähnlichen Fällen vor, bei denen die Dupilumab-Behandlung zu einer durch Hypereosinophilie (HES/eGPA) verursachten Myokarditis führte. Bei allen Patienten war die Koronarangiographie unauffällig.

Patient 1: Bei einem 57-jährigen männlichen Patienten kam es zu einer Exazerbation eines vorbestehenden Asthmas mit Eosinophilie. Der Patient wurde mit Dupilumab behandelt und entwickelte nach 2 Wochen starke Schmerzen im linken Thorax. Die Labordiagnostik ergab Troponin, humorale Entzündung und Eosinophilie (4,5 g/l), ANCA war negativ. Die kardiale MRT zeigte Anzeichen einer Peri- und Myokarditis mit einem Perikarderguss und diastolischer Dyskinesie.

Patient 2: Eine 45-jährige Patientin entwickelte eine Woche nach Beginn der Dupilumab-Therapie bei exazerbierter Neurodermitis starke Brustschmerzen. Innerhalb von 4 Monaten entwickelte die Patientin ein chronisches Rezidiv der Myokarditis. Die Labordiagnostik zeigte erhöhtes Troponin und Eosinophilie (3 g/l), ANCA war negativ. Die Myokardbiopsie ergab chronische Anzeichen einer Myokarditis.

Die Behandlung von Patient 1 und 2 wurde mit hochdosiertem Glukokortikoid und Mepolizumab eingeleitet.

Patient 3: Ein 46-jähriger männlicher Patient entwickelte 3 Wochen nach Beginn einer neuen Asthmatherapie mit Dupilumab Brustschmerzen. Die Labordiagnostik ergab ein erhöhtes Troponin und eine Eosinophilie (6,5 g/l). MPO-ANCA war positiv. Das CT der Brust zeigte eine Trübung des Glases. Die Hautbiopsie erythematöser Hautpapeln ergab eine eosinophile Dermatitis. Die Behandlung wurde mit einer hohen Dosis Glukokortikoid und Rituximab eingeleitet, gefolgt von Tacrolimus und Mepolizumab.

Patient 4: Ein 61-jähriger männlicher Patient stellte sich mit bereits bestehendem eosinophilem Asthma bronchiale vor, das sich während der Behandlung mit Benralizumab verschlimmerte. Dupilumab wurde eingeleitet, und 6 Monate später traten Schmerzen im linken Thorax zusammen mit hämodynamisch relevantem Vorhofflimmern auf. Labortests ergaben einen erhöhten Troponinwert und eine Eosinophilie (4,11 G/l), ANCA war negativ. Die kardiale MRT zeigte Anzeichen einer endomyokardialen Fibrose und einer Perikarditis. Der LV-EF war reduziert. Im Brust-CT wurden bipulmonale Raumforderungen mit Nachweis von Eosinophilen festgestellt. Die Behandlung wurde mit hochdosierten Glukokortikoiden und sechs Zyklen Cyclophosphamid, gefolgt von Mepolizumab, eingeleitet.

Therapie: Unter den oben genannten Therapien traten bei allen Patienten keine Rezidive der Myokarditis auf, und es gab keine nennenswerten Komplikationen.

Weiterer Verlauf: Eine vorbestehende Eosinophilie sollte vor der Anwendung von Dupilumab ausgeschlossen werden, da dies ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von HES oder eGPA mit Organbeteiligung darstellen kann.

Ein möglicher Mechanismus besteht darin, dass die Hemmung der IL4/13-Signalübertragung die Migration von Eosinophilen in das Gewebe behindern könnte, was zu einer IL5-Dominanz führt. Bei Patienten mit einer durch Th2-Zellen vermittelten Erkrankung werden die am Ort der Entzündung erzeugten hämatopoetischen Signale an das Knochenmark weitergeleitet, das seinerseits hämatopoetische Vorläuferzellen durch IL-5 stimuliert. Die Adhäsion von zirkulierenden Eosinophilen an Blutgefäße wird durch Chemokine und Adhäsionsmoleküle reguliert, wobei Rezeptoren wie das Vascular Cell Adhesion Molecule 1 (VCAM1) auf dem Endothel eine entscheidende Rolle in diesem Prozess spielen. Die VCAM1-Expression wird durch IL-4 reguliert. Die Hemmung der IL-4-Signalübertragung ermöglicht die Hemmung der VCAM1-Expression und der Eosinophilen-Migration, was wiederum zu einem Anstieg der Eosinophilen im Blut führt, der durch IL-5 vermittelt wird.

References

[1] Munari S, Ciotti G, Cestaro W, Corsi L, Tonin S, Ballarin A, Floriani A, Dartora C, Bosi A, Tacconi M, Gialdini F, Gottardi M, Menzella F. Severe hypereosinophilia in a patient treated with dupilumab and shift to mepolizumab: the importance of multidisciplinary management. A case report and literature review. Drugs Context. 2024 May 22;13:2024-3-5. DOI: 10.7573/dic.2024-3-5
[2] Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM, Pirozzi G, Stahl N, Yancopoulos GD. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. 2016 Jan;15(1):35-50. DOI: 10.1038/nrd4624