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Einleitung: Androgendeprivationstherapie (ADT) sowie Androgenrezeptor (AR)-Inhibitoren wie Enzalutamid und die Radioligandentherapie (RLT) gegen prostataspezifisches Membranantigen (PSMA) verlängern das Überleben von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC). Da die Wirksamkeit der RLT eine hohe PSMA-Expression an der Zellmembran erfordert, untersuchte diese Studie den Einfluss der AR-Blockade (ARB) auf PSMA-Expression und -Lokalisation in Prostatakarzinomzellen.

Methode: Die PCa-Zelllinien LNCaP, VCaP und PC3 wurden mit Enzalutamid (0,1–10 µM) über 1, 4 oder 7 Tage behandelt. Die membranständige PSMA-Lokalisation wurde mittels Immunfluoreszenz und optischen Schnitten sowie fraktionierter Proteinisolation und Western Blot in Zellkulturen und Gewebeschnitten analysiert. ER-Stress wurde durch Tunicamycin oder Thapsigargin induziert und mittels ISRIB supplementiert. Die Marker BiP und PERK wurden per Western Blot (Zellkulturen) und Immunfluoreszenz (Gewebe) quantifiziert. Parallel wurden ¹⁷⁷Lu-PSMA-Aufnahme und Zellviabilität nach kombinierter Enzalutamid- und RLT-Behandlung bestimmt.

Ergebnisse: Nach 7 Tagen unter Enzalutamid-Behandlung (1 µM) zeigte sich in LNCaP- und VCaP-Zellen eine bis zu dreifach erhöhte PSMA-Membranlokalisation. Höhere Konzentrationen oder längere Expositionen führten dagegen zu einer Reduktion infolge Enzalutamid-induzierten ER-Stresses, belegt durch erhöhte BiP- und PERK-Expressionen. Die verstärkte PSMA-Lokalisation korrelierte mit einer erhöhten ¹⁷⁷Lu-PSMA-Aufnahme und einer bis zu zweifach reduzierten Zellviabilität. In Gewebeproben von ARB-vorbehandelten Patienten zeigte sich ebenfalls eine Korrelation zwischen erhöhter ER-Stressmarker-Expression und reduzierter PSMA-Membranlokalisation.

Schlussfolgerung: Die ARB moduliert PSMA-Expression und Membranlokalisation dosis- und zeitabhängig und beeinflusst damit das Ansprechen auf die RLT. Die beobachtete Verbindung zwischen ER-Stress und PSMA-Regulation unterstreicht die Bedeutung eines präzisen Therapiemanagements. Die in Patientengeweben bestätigte Korrelation eröffnet zudem neue Ansätze zur Nutzung von ER-Stressmarkern als potenzielle serologische Begleitparameter für die Optimierung PSMA-gerichteter Therapien.