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Hintergrund und Ziel: Die rapide Prävalenzzunahme der MASLD-Zirrhose macht die Entwicklung innovativer, wirksamer Behandlungsstrategien dringend erforderlich. In dieser Arbeit wird untersucht, inwieweit der miR-92a-knockout oder die therapeutische Anwendung von LNA-miR-92a durch antiinflammatorische Effekte und eine verminderte Aktivierung hepatischer Sternzellen das fibrotische Remodelling abschwächen und so einer Progression der Lebererkrankung entgegenwirken.

Methode: Lebergewebe von kompensierten und dekompensierten, zirrhotischen Wildtyp-(wt)-Mäusen, die mit LNA-miR-92a behandelt wurden, wurde untersucht und mit den entsprechenden unbehandelten wt-Kontrollen sowie mit MASLD-Mäusen mit hepatozytenspezifischem Alb-Cre+miR92afl/fl Knockout verglichen. ACLF wurde durch intraperitoneale Injektion von 4 mg LPS 24 h vor Organentnahme induziert. Die Fibrose wurde histologisch mittels Sirius-Rot-Färbung und aSMA-Immunohistochemiefärbung, sowie in Gen- und Proteinexpression quantifiziert. (ACLF-) Organfunktionsstörungen wurden anhand von SpO₂-, EKG-Messungen, Blutanalysen und neurologischen Tests untersucht.

Ergebnis: Kompensierte und dekompensierte zirrhotische Knockout- sowie behandelte wt-Mäuse zeigen in der qPCR-Analyse im Vergleich zu den jeweiligen wt-Kontrollen eine reduzierte Expression inflammatorischer (TNFa, NRF2, IL-1b und IL-6) und profibrotischer (Col1a1, TGFb, PDGF und FGF2) Gene. aSMA als Marker für die Sternzellaktivierung zeigt eine verringerte Genexpression zwischen wt MASH und behandelten wt MASH mit LNA-92a (2,6-fach). Die Hydroxyprolin-Analyse bestätigt eine signifikante Verringerung (1,6-fach) im Leberkollagengehalt zwischen ACLF-wt- und albMiR-92a Mäusen. In Übereinstimmung damit zeigt die Sirius-Rot-Färbung eine reduzierte Kollagenablagerung, und die α-SMA-Immunfärbung belegt histologisch eine reduzierte Aktivität hepatischer Sternzellen. Die verminderten Serumspiegel von AST (5,7-fach), ALT (3,1-fach) im MASH-Modell veranschaulichen die reduzierte Nekroinflammation. Der Beweis der abgeschwächten mitochondrialen Dysfunktion (CCl2 und EMR1) in den knock-out und den behandelten Mäusen weist auf eine abgeschwächte Myofibroblastentransdifferenzierung hin. Der erniedrigte portalvenöse Druck ist auf die reduzierte zirrhotische Umbauaktivität zurückzuführen.

Zusammenfassung: Die therapeutische Blockade von miR-92a stellt einen wirksamen Therapieansatz der MASLD dar, die auf eine abgeschwächte Leberfibrose zurückzuführen ist.