¹Medizinische Klinik – Universitätsklinikum Tübingen, Abteilung für Innere Medizin, Innere Medizin 2, Tübingen

Text

Einleitung: Trotz intensiver Forschung ist die genaue Ätiopathogenese der Systemischen Sklerose unverstanden. Eine Überaktivierung des TH2 Immunweges ist beschrieben, der genaue Einfluss jedoch ungeklärt [1]. Die autologe Stammzelltransplantation (HSCT) hat sich als wirksame Therapieoption bei Patienten mit diffuser Verlaufsform und schnellem Progress unter Standardtherapie erwiesen. Die Wirksamkeit konnte mehrfach belegt werden, dennoch bleibt der genaue Wirkmechanismus unverstanden [2]. Man nimmt an, dass die HSCT zu einem Reset des Immunsystems mit Etablierung neuer, nicht autoreaktiver Vorläuferzellen führt. Das Ziel dieser Studie war es den Einfluss der HSCT auf die Immunrekonstitution, speziell auf die TH1/TH2 Balance zu untersuchen.

Methoden: Vorherige Arbeiten haben gezeigt, dass der TH2-Immunweg vorwiegend durch Tetanus stimuliert und durch IL-5/IL-13 repräsentiert wird, während der TH1-Immunweg vorwiegend durch PPD stimuliert und durch Interferon-y/TNF-b repräsentiert wird [3]. Auf Grundlage dieses Wissens haben wir Lymphozytentransformationstest in Form von Proliferation- und Zytokin-ELISA Analysen an 32 SSC-Patienten vor und an 7 Zeitpunkten bis zu 3 Jahren nach HSCT durchgeführt. Hierzu wurden Lymphozyten inkubiert und mit verschiedenen Antigenen (PWM; BCG; TET; PPD, Scl70) zu unterschiedlichen Konzentrationen stimuliert. Im Proliferationsansatz wurde die Einbaurate von radioaktivem 3H- Thymidin in die DNA Antigen-stimulierter Lymphozyten gemessen. Dies diente als Maß für die proliferative Aktivität des o.g. Immunwegs. Im Zytokin- ELISA Test wurden verschiedene Zytokine, die von Antigen stimulierten Lymphozyten sezerniert wurden, bestimmt. Statistische Unterschiede wurden mittels Kruskal-Wallis-Test ausgewertet, wobei ein p < 0,05 als signifikant galt.

Ergebnisse: Im Proliferationstest zeigte sich nach 3, 6 und 12 Monaten sowie zusätzlich nach 30 Monaten eine signifikante Abnahme (p < 0,029) der Tetanus-stimulierten Proliferation der Lymphozyten im Vergleich zum Zeitpunkt vor HSCT. Im Zytokin-ELISA zeigte sich ebenfalls nach 3, 6 und 12 Monaten eine Abnahme (p < 0,01) der Tetanus-stimulierten IL5-Produktion im Vergleich zum Zeitpunkt vor HSCT.

Schlussfolgerung: Unter der Annahme, dass Tetanus und IL-5 die Aktivität des TH2-Signalwegs repräsentieren, zeigten beide Tests eine Abnahme der TH2-Aktivität im Zeitraum von 3–12 Monaten nach HSCT. Die HSCT scheint im ersten Jahr eine immunologische Veränderung des TH1/TH2-Gleichgewichts zu bewirken. Die klinischen und therapeutischen Auswirkungen dieser Veränderung für die Patienten bedürfen weiterer Untersuchungen.

References

[1] Hasegawa M, Fujimoto M, Kikuchi K, Takehara K. Elevated serum levels of interleukin 4 (IL-4), IL-10, and IL-13 in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol. 1997 Feb;24(2):328-32.
[2] Burt RK, Shah SJ, Dill K, Grant T, Gheorghiade M, Schroeder J, Craig R, Hirano I, Marshall K, Ruderman E, Jovanovic B, Milanetti F, Jain S, Boyce K, Morgan A, Carr J, Barr W. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST): an open-label, randomised phase 2 trial. Lancet. 2011 Aug 6;378(9790):498-506. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60982-3
[3] Barth H, Berg PA, Klein R. Methods for the in vitro determination of an individual disposition towards TH1- or TH2-reactivity by the application of appropriate stimulatory antigens. Clin Exp Immunol. 2003 Oct;134(1):78-85. DOI: 10.1046/j.1365-2249.2003.02265.x