Text

Hintergrund: Die Behandlung der neovaskulären altersabhängigen Makuladegeneration (nAMD) hat bemerkenswerte Fortschritte gemacht. Dennoch erleiden rund 30% der Patienten trotz intensiver anti-VEGF-Therapie eine Abnahme der Sehschärfe, was auf bisher unbekannte molekulare Mediatoren hindeutet. Ziel dieser Arbeit ist die hochauflösende Proteomanalyse von Kammerwasser, um neue potenzielle therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren.

Methoden: Zu Beginn einer Kataraktoperation wurde bei 16 nAMD- und 12 Kontrollpatienten eine Kammerwasserprobe entnommen. Das Proteom wurde mit einem Aptamer-basierten Assay untersucht. Die bioinformatischen Analysen erfolgten unter Berücksichtigung etablierter Bildgebungsmerkmale sowie umfangreicher klinischer Daten.

Ergebnisse: Es wurden über 9.600 unterschiedliche Kammerwasserproteine detektiert, anhand derer drei klar unterscheidbare nAMD-Subgruppen (S1-S3) identifiziert wurden. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigten sich 20 (S1), 544 (S2) und 3.329 (S3) differentiell exprimierte Proteine. Die drei Subgruppen unterschieden sich nicht anhand etablierter Bildgebungsparameter wie MNV-Typ, sub-/intraretinale Flüssigkeit, subretinale Fibrose oder geografische Atrophie. Auch der zuletzt injizierte anti-VEGF-Wirkstoff (Bevacizumab, Aflibercept, Ranibizumab, Faricimab) korrelierte nicht mit den drei Subgruppen. Stattdessen zeigte sich eine Korrelation mit der Erkrankungsdauer (S1: 0,8 [0,3-1,3], S2: 2,6 [1,1-3,5], S3: 5,1 [3,8-6,5]; Median [Interquartilsabstand], Jahre) und der Gesamtzahl intravitrealer Injektionen (S1: 3 [3-8], S2: 8 [7-20], S3: 27,5 [22,5-31,8]). Zu den wichtigsten Signalweg-Netzwerken in S3 zählten Chemotaxis, Komplement-Kaskade, Wundheilung, T Zell-Aktivierung, sowie VEGF- und Interleukin-Signalwege, mit jeweils hunderten beteiligten Proteinen.

Schlussfolgerungen: Diese Studie identifiziert im Kammerwasserproteom drei nAMD-Subgruppen, die nicht mit etablierten Bildgebungsparametern oder dem zuletzt injizierten anti-VEGF-Wirkstoff, wohl aber mit der Erkrankungsdauer korrelieren. Trotz intensiver anti-VEGF-Therapie zeigen sich deutliche Proteom-Veränderungen mit zunehmender Erkrankungsdauer, die auf mögliche Grenzen der Therapie hinweisen. Die umfassenden Signalweg-Netzwerke können eine Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieoptionen darstellen.