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Hintergrund/Fragestellung: Degenerative Netzhauterkrankungen führen zu einem irreversiblen Verlust von Photorezeptoren, während innere Netzhautschichten zunächst weitgehend erhalten bleiben. Die optogenetische Gentherapie soll verbleibende Netzhautneurone durch Expression lichtsensitiver Proteine befähigen, die Funktion verlorener Photorezeptoren zu übernehmen. Trotz des Fortschritts über nun mehr als 15 Jahre, blieb in den ersten Therapiestudien die Komplexität des wiederhergestellten Sehens begrenzt. Ziel unserer Arbeit ist es, durch ein besseres Verständnis der Mechanismen auf Zell- und Organebene sowie der Patientenerwartungen die Optimierung dieses Therapieansatzes strukturiert voranzutreiben.

Methodik: Berichtet werden aktuelle Ergebnisse präklinischer ex-vivo- und in-vivo-Untersuchungen mit elektrophysiologischen und transkriptomischen Verfahren. Ergänzend werden erste Ergebnisse einer Interviewstudie zu Erwartungen von Patientinnen und Patienten an eine optogenetische Therapie vorgestellt.

Ergebnis: Die präklinischen Daten zeigen, dass sich insbesondere durch bipolarzellgerichtete optogenetische Ansätze komplexe retinale Antwortmuster wiederherstellen lassen. In dem rd1-Netzhautdegeneration Mausmodell zeigte sich keine messbare Abnahme dieser Komplexität über die Lebensdauer, sodass ein therapeutisches Fenster klar besteht. Da die Lebensspanne der Maus die des Menschen nicht abbilden kann, muss trotzdem eine optogenetische Intervention vor vollständiger Erblindung erwogen werden. Für frühe Krankheitsstadien weisen die Daten jedoch auf ungünstige Interferenzen zwischen optogenetisch erzeugter und residualer nativer Sehfunktion hin. Die Analyse der Patientenerwartungen zeigt zudem, dass Betroffene als Therapieerwartung einen klaren Mehrwert gegenüber bereits genutzten Hilfsmitteln wie Langstock oder Vorlesegeräten formulieren.

Schlussfolgerung: Die vorliegenden präklinischen Daten sprechen dafür, dass optogenetische Ansätze komplexe Sehantworten wiederherstellen können. Unklar ist jedoch, ob über Jahrzehnte fortschreitende Umbauprozesse der Netzhaut diese Komplexität beim Menschen einschränken. Daher erscheint es sinnvoll, auch Patientinnen und Patienten in früheren Degenerationsstadien in Therapiestudien einzuschließen. Dabei sollten Interferenzen in Netzhautarealen mit erhaltener Restsehfunktion gezielt vermieden werden.