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Einleitung: Autoinflammatorische Fiebersyndrome gelten als genetisch bedingte Erkrankungen des Kindesalters, sie sind durch die Fortschritte der Gendiagnostik zunehmend erforscht. Zahreiche Genvarianten sind beschrieben, deren Bedeutung für die Klinik zum Teil unklar ist (s. Infevers Datenbank). Der dramatische Verlauf einer 75-jährigen Patientin im Jahr 2018 ließ uns auf diese genetischen Erkrankungen bei älteren Rheumapatienten aufmerksam werden. Diese Frau (Fall 1 in den Tabellen 1 [Tab. 1] und 2 [Tab. 2]) wurde wegen einer undifferenzierten Kollagenose/DD seronegativen rheumatoiden Arthritis über 8 Jahre immunsuppressiv behandelt und verschlechterte sich unter der Immunsuppression mit starken Kopfschmerzen, hoher serologischer Entzündungaktivität und progredienten neurologischen Symptomen bis zur Bettlägerigkeit ohne dass ein Infekt nachgewiesen werden konnte. Das genetische Screening ergab eine NLRP3 Mutation und die Diagnose CAPS (Cryopirin assoziiertes periodisches Fiebersyndrom), Anakira führte innerhalb weniger Tage zu einer dramatischen Besserung und langfristig zur Wiederherstellung der Mobilität und Selbständigkeit. Als Konsequenz wurde bei weiteren therapeutisch unbefriedigend eingestellten Patientinnen das genetische Screening durchgeführt, insbesondere wenn flüchtige, schubartige und/oder Kälte assoziierte Hautsymptome erfragt oder beobachtet werden konnten. Bei geschätzt jedem 2. getesteten Patienten wurde eine Verdachtsdiagnose bestätigt.

Methoden: Nach schriftlicher Aufklärung über die genetische Untersuchung erfolgte eine NGS Untersuchung aus EDTA Blut anläslich einer Routineblutentnahme. Die Sensitivität der Detektion von klinisch relevanten Varianten für die angewendeten Verfahren beträgt >98%.

Ergebnisse: Nach Vorliegen der Genuntersuchung wurde über die Umstellung auf eine Anti-IL1 Therapie aufgeklärt. Bei der ersten Patientin musste die Aufklärung über den Ehemann erfolgen, da die Patientin selber nicht dazu in der Lage war. Die 2. Patientin war bei nicht erosiver symmetrischer Arthritis der Handgelenke arbeitsunfähig und präsentierte sich im Winter mit Exanthemen der Hände, die kälteabhängig auftraten. Schwerhörigkeit und leichte mentale Retardierung sprechen für die Diagnose Muckle-Wells-Syndrom (MWS). Heute würde die Diagnose wahrscheinlich bereits im Kindesalter gestellt. Das wirksame Anakinra mußte wegen Hautreaktionen auf Canakinumab umgestellt werden. Hierunter besteht eine anhaltende Beschwerdefreiheit ohne serologische Entzündungsaktivität. Die 3. Patientin litt an einer seronegativen rheumatoiden Arthritis/DD Psoriasisarthritis und stellte sich nach Umzug mit einem 10-jährigen Krankheitsverlauf und multiplen entweder nicht vertragenen oder unwirksamen Basistherapien mit Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin, Etanercept und Tocilizumab vor. Zuletzt war bei Fingerschwellungen und Schmerzen ein kurzzeitiger Kortisonstoß auch bei nachgewiesener serologischer Entzündungsaktivität erfolgt. Eine Dauertherapie mit Topiramat erfolgte bei chronischer Migräne. Die genetische Analyse ergab eine Arginin121-Glutamin Substitution passend zu einem TRAPS (Tumornekrosefaktor-Rezeptor1-assoziiertes periodisches Fiebersyndrom) und eine Variante im MEFV-Gen (Arg202Gln), die nicht ursächlich für ein familiäres Mittelmeerfieber (FMF) angesehen wird. Bei Intoleranz von Anakinra wurde auch hier Canakinumab mit durchgreifendem Erfolg eingesetzt. Das Medikament wirkt anhaltend auf die Haut, die Gelenke und die Migräne, allerdings in maximaler Dosis. Die 4. Patientin stellte sich 2017 mit einer seropositiven rheumatoiden Arthritis mit positiven CCP Antikörpern und einer Pericarditis bei hoher serologischer entzündungsaktivität vor. Dem vorangegangen waren Basistherapien mit MTX und MTX + Leflunomid. Unter einer Basistherapie mit Abatacept i.v. (bei Aversion gegen Selbstinjektionen) kam es zu einer vorübergehenden Remission der RA. 2023 kam es zu einer erneuten therpierefraktären Schubsymptomatik, bei der auch bei hochdosierter Prednisolontherapie noch anhaltende Gelenkschwellungen bestanden. Tofacitinib, Etanercept und Rituximab zeigten sich unwirksam, ein mäßiges Ansprechen zeigte sich auf Tocilizumab. Die genetische Untersuchng zeigte im MEFV Gen heterozygot 3 klinisch relevante Varianten (Lys695Arg; Pro369Ser; Arg408Gln) für das FMF. Die Einleitung von Colchicin zusätzlich zur laufenden Basistherapie hatte hier einen deutlichen Effekt auf die Entzündungsaktivität. Bei der 5. Patientin fand sich eine anhaltende Diskrepanz zwischen fehlender Arthritis und anhaltender serologischer Entzündungsaktivität unter einer laufenden Therapie mit Sulfasalazin als im Winter ebenfalls Exantheme der Hände auffielen. Da die Patientin seit Jahren mit Kortisonsalbe und gelegentlicher oraler Prednisolontherapie zurechtkam, konnte sie sich für eine injektionstherapie mit einem IL1-Antagonisten nicht entschließen. Sie verstarb plötzlich, nähere Informationen waren nicht zu erhalten.

Schlussfolgerung: Die Bedeutung des angeborenen Immunsystems wird erst mit zunehmenden Fortschritten in der Diagnostik in den letzten 20 Jahren erkannt. Gleichzeitig wurden in der 2. Hälfte des letzten Jahrhunderts beschriebene autoinflammatorischen Erkankungen aufgeklärt und es stehen wirksame Medikamente zur Verfügung die gefährliche Entzündungskaskaden unterbrechen können. Aufgrund unserer Beobachtungen möchten wir folgern, dass sich eine gentische Prädisposition für Autoinflammation auf die Ausprägung und den Verlauf rheumatischer Erkrankungen auswirken. Inwiefern sich eine langjährige medikamentöse Immunmodulation und auch die natürliche Alterung des Immunsystems darauf auswirkt ist bislang ungeklärt. Folglich halten wir eine genetische Untersuchung auf periodische Fiebersyndrome auch bei Erwachsenen in ausgewählten Fällen für sinnvoll, vor allem, wenn eine rheumatoide Arthritis, eine PMR oder eine undifferenzierte Kollagenose einen anhaltend entzündlichen Verlauf trotz in der Anamnese verschiedener suffizienter Basistherapien nimmt. Flüchtige und Kälte assoziierte Hautsymptome und Migräne sollten zusätzlich beachtet werden.

Literatur

[1] The registry of Hereditary Auto-inflammatory Disorders Mutations. Verfügbar unter: https://infevers.umai-montpellier.fr/web/
[2] Swanson KV, Deng M, Ting JP. The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics. Nat Rev Immunol. 2019 Aug;19(8):477-489. DOI: 10.1038/s41577-019-0165-0
[3] Ruiz-Ortiz E, Iglesias E, Soriano A, Buján-Rivas S, Español-Rego M, Castellanos-Moreira R, Tomé A, Yagüe J, Antón J, Hernández-Rodríguez J. Disease Phenotype and Outcome Depending on the Age at Disease Onset in Patients Carrying the R92Q Low-Penetrance Variant in TNFRSF1A Gene. Front Immunol. 2017 Mar 27;8:299. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00299