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Hintergrund: Bei Netzhauterkrankungen, wie der proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR), bei denen die übermäßige Neubildung abnormaler Gefäße zu Einschränkungen des Sehvermögens führen kann, spielen entzündliche Prozesse eine wichtige Rolle. Interleukin-6 (IL-6) ist ein pleiotropes Zytokin mit ausgeprägten inflammatorischen Eigenschaften. Neben der klassischen Signalübertragung über den membrangebundenen IL-6-Rezeptor (IL-6R) kann IL-6 einen Komplex mit einer löslichen Form des IL-6-Rezeptors (sIL-6R) eingehen und dadurch mit einem breiteren Spektrum an Zelltypen interagieren. Diesem, als IL-6-Trans-Signaling bekannten, Signalmechanismus konnte in der eigenen Arbeitsgruppe ein proangiogener Effekt zugewiesen werden, während klassisches IL-6-Signaling keine proangiogene Wirkung zeigte. Ziel des Projektes ist es, die Wirkung spezifischer IL-6-Trans-Signaling-Inhibitoren mit unspezifischen IL-6-Inhibitoren in vitro zu vergleichen.

Methoden: Human retinal microvascular endothelial cells (HRMVECs) wurden in Sphäroid-Sprouting-Assays mit IL-6 (100 ng/ml) plus sIL-6R (200 ng/ml) oder humanem Glaskörper von Patienten mit PDR stimuliert und die Wirkung des unspezifischen IL-6-Inhibitors Tocilizumab (25 µg/ml) und des Trans-Signaling-spezifischen IL-6-Inhibitors Olamkicept (10 µg/ml) verglichen. Zudem wurden IL-6+sIL-6R-stimulierte HRMVECs mittels Western-Blot-Analyse hinsichtlich des IL-6-Signalwegs bei Inhibition durch Tocilizumab oder Olamkicept untersucht.

Ergebnisse: Im Sphäroid-Sprouting-Assay zeigten unspezifische und Trans-Signaling-spezifische IL-6-Inhibitoren eine signifikant verringerte Sprossung der HRMVECs. Bei Stimulation mit Glaskörperproben von PDR-Patienten zeigten sich bislang keine Unterschiede zwischen beiden Inhibitoren. In Western-Blot-Analysen waren bei beiden Inhibitoren verringerte Mengen der phosphorylierten Proteine pSTAT3tyr, pAkt und pERK im IL-6-Signalweg festzustellen.

Schlussfolgerung: Die spezifische Inhibition von IL-6-Trans-Signaling und die unspezifische IL-6-Inhibition zeigen in vitro einen vergleichbaren antiangiogenen Effekt auf HRMVECs. Die Ergebnisse verdeutlichen auf zellulärer Ebene das Potential beider Inhibitionsformen von IL-6 und rechtfertigen weitere Untersuchungen, um mögliche Unterschiede zwischen Trans-Signaling-spezifischer und unspezifischer IL-6-Inhibition in der Retina herauszuarbeiten.