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Ziel: Interleukin-6 (IL-6) ist ein wichtiger und bekannter Botenstoff bei inflammatorischen Prozessen, auch bei Gefäßerkrankungen der Netzhaut. IL-6-abhängige Wirkmechanismen sind allerdings sehr komplex. Man unterscheidet verschiedene Signalmechanismen, die mit unterschiedlicher Funktionalität verbunden sind: Während das klassische Signaling über membranständige IL-6-Rezeptoren vorwiegend regenerative Effekte vermittelt, aktiviert das trans-Signaling über lösliche IL-6-Rezeptoren (sIL-6R) proinflammatorische und proangiogene Prozesse. Eigene Vorarbeiten in vitro haben gezeigt, dass IL-6 trans-Signaling (IL-6+sIL-6R) zur vermehrten Migration, Sprossbildung und Barrierestörung in Endothelzellen führt. Die Netzhaut setzt sich jedoch aus einer Vielzahl von unterschiedlichen Zelltypen zusammen, deren Interaktion die pathophysiologischen Prozesse bei ischämischen Netzhauterkrankungen maßgeblich bestimmen. Ziel dieser Studie ist es daher, die angiomodulative Wirkung von IL-6+sIL-6R in einem translationalen Ansatz mithilfe des Oxygen-induced Retinopathy (OIR) Modells auch in vivo zu untersuchen und damit die klinische Relevanz des IL-6 trans-Signalings für retinale Gefäßerkrankungen zu charakterisieren.

Methoden: C57BL/6J Mauswelpen wurden im Modell der Sauerstoff-induzierten Retinopathie (OIR) von P7-P12 in Hyperoxie (75% O₂) gehalten, um Vaso-Obliteration (VO) zu induzieren, gefolgt von Normoxie zur Induktion pathologischer Neovaskularisation (NV). An P12 erfolgten intravitreale Injektionen (0,5 µL/Auge) mit murinem IL-6 (100 ng) und sIL-6R (200 ng) oder PBS (Kontrolle) und an P17 die Auswertung anhand von Flachpräparaten. Signalwegsanalysen erfolgten mittels Western Blot von retinalen Lysaten 6 Stunden nach Injektion. An Kryoschnitten wurden pSTAT3 Tyr 705, GFAP und Endothelzellen immunhistohemisch lokalisiert.

Ergebnisse: Die intravitreale Injektion von IL-6+sIL-6R an P12 führte zu einer signifikant kleineren VO-Fläche an P17 (Median: 4,70%, IQR: 4,30%, n=22) im Vergleich (p < 0,001) zur PBS-Kontrolle (Median: 9,24%, IQR: 3,54%, n=20). Die NV-Fläche zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (IL-6+sIL-6R: 4,08% vs. PBS: 5,32%). In beiden Gruppen bestand eine signifikante (p < 0,001) monotone Korrelation zwischen VO- und NV-Fläche (Spearman's ρ = 0,66 bzw. 0,65). Western Blot-Analysen zeigten eine starke Aktivierung des STAT3 Signalweges in IL-6+sIL-6R-behandelten Retinae im Vergleich zur PBS-Kontrolle. Immunhistochemische Analysen identifizierten pSTAT3 Tyrosin 705 in Endothelzellen im innersten Retinabereich entlang des oberflächlichen Gefäßplexus sowie in Zellen der inneren Körnerschicht. GFAP war in der PBS-Kontrolle in den innersten Schichten der Retina lokalisiert, während IL-6+sIL-6R-Behandlung zu starker, radial ausgerichteter GFAP-Expression über die gesamte Retinadicke führte.

Schlussfolgerung: IL-6 trans-Signaling zeigt im OIR-Modell einen signifikanten angiomodulativen Effekt, indem es die Revaskularisierung der ischämischen Netzhaut steigert. Dabei zeigte sich die Aktivierung des STAT3-Signalwegs in retinalen Endothelzellen sowie eine deutliche Müller-Zell-Aktivierung. Diese Befunde verdeutlichen, dass die Situation in vivo deutlich komplexer ist als in isolierten Endothelzell-Kulturen. Unterschiedliche retinale Zelltypen reagieren auf IL-6 trans-Signaling. Die gleichzeitige Aktivierung von Endothelzellen und Müller-Zellen legt nahe, dass IL-6 trans-Signaling nicht nur direkt auf das Gefäßendothel wirkt, sondern zusätzlich eine Modulation glialer Funktionen herbeiführt. Diese Erkenntnisse unterstreichen die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen zur zellspezifischen Rolle von IL-6 trans-Signaling, um dessen therapeutisches Potenzial bei ischämischen Netzhauterkrankungen besser einschätzen zu können.