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Ziel: Neovaskuläre Erkrankungen der Netzhaut können aufgrund pathologischer Angiogenese und eines Zusammenbruchs der Blut-Retina-Schranke (BRS) zu einem rasch fortschreitenden Sehverlust führen. Frühere Arbeiten deuteten darauf hin, dass das Trans-Signaling von Mitgliedern der IL-6-Zytokinfamilie, IL-6 und IL-11, die Angiogenese bei der diabetischen Retinopathie verstärken könnte. Ziel ist einen zur anti-VEGF-Behandlung ergänzenden Therapiensatz zu testen. Hierbei sollen zwei unterschiedliche Inhibitoren des IL-6-assoziierten JAK/STAT3-Signalwegs eingesetzt werden, um verschiedene Ebenen der Signalkaskade zu inhibieren.

Methoden: Olamkicept bindet an Komplexe aus IL-6 oder IL-11 und deren löslichen Rezeptoren (sIL-6R, sIL-11R) und wurde eingesetzt, um die IL-6- und IL-11-Trans-Signalübertragung spezifisch zu hemmen. Im Gegensatz dazu hemmt das niedermolekulare Ruxolitinib die intrazelluläre JAK/STAT3-Phosphorylierung unabhängig vom cis- oder trans-Signalaktivierungsmechanismus. Beide Wirkstoffe wurden im Sphäroid-Sprouting-Assay getestet, bei dem HRMVECs (menschliche mikrovaskuläre Endothelzellen der Netzhaut) entweder mit IL-6+sIL-6R, IL-11+sIL-11R oder mit Glaskörperproben von Patienten mit proliferativer diabetischer Retinopathie (PDR) stimuliert wurden. RTCA-Impedanzmessungen (Real-Time Cell Analysis), Permeabilitätsassays und Immunfärbungen von HRMVECs wurden verwendet, um die Wirkung der Medikamente auf die Integrität der inneren BRS nach Stimulation mit IL-6+sIL-6R oder IL-11+sIL-11R zu untersuchen.

Ergebnisse: Sowohl die spezifische Inhibition des Trans-Signaling durch Olamkicept als auch die unspezifische Inhibition durch Ruxolitinib hemmten das durch IL-6+sIL-6R und IL-11+sIL-11R induzierte Endothelzell-sprouting signifikant. Darüber hinaus inhibierten beide Inhibitoren im Sphäroid-Sprouting-Assay, die durch menschliche Glaskörperproben von Patienten mit PDR induzierte proangiogene Wirkung signifikant. Zudem verhinderten Olamkicept und Ruxolitinib den durch IL6-/IL11-Trans-Signaling induzierten Einbruch der inneren BRS.

Schlussfolgerung: Die Hemmung des JAK/STAT3-Signalwegs durch Wirkstoffe, die auf verschiedene Ebenen der Signalkaskade abzielen, erwies sich in vitro als äußerst wirksam bei der Unterdrückung der Angiogenese und der Verhinderung des Abbaus der inneren Blut-Gehirn-Schranke. Interessanterweise zeigten Olamkicept und Ruxolitinib trotz ihres unterschiedlichen Angriffspunkte keine Unterschiede in ihrer in-vitro-Wirkung. In-vivo-Studien sind erforderlich, um potenzielle Unterschiede zwischen einer globalen oder einer trans-signalspezifischen Hemmung des JAK/STAT3-Signalwegs als therapeutische Strategie zu bewerten.