¹Medizinisches Proteom-Center, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Bochum, Germany
²Zentrum für Proteindiagnostik (PRODI), Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Germany
³Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie, Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhaus Bochum, Bochum, Germany
⁴Zentrum für Künstliche Intelligenz, Medizininformatik und Datenwissenschaften, Knappschaft Kliniken Universitätsklinikum Bochum, Bochum, Germany
⁵Medizinisches Proteom-Center, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Germany
⁶Core Unit for Bioinformatics – CUBiMed.RUB, Medical Faculty, Ruhr-University Bochum, Bochum, Germany

Text

Einleitung: Vancomycin ist ein hochwirksames Antibiotikum zur Behandlung infektiöser Erkrankungen wie Sepsis. Die initiale Dosierung stellt jedoch aufgrund komplexer Pharmakokinetik und patient:innenspezifischer Variabilität der Sepsis eine Herausforderung dar [1], [2]. Eine Unterdosierung begünstigt Resistenzen, während eine Überdosierung mit schweren Organschäden einhergehen kann. Aktuelle pharmakometrische Modelle (PK) allein basieren häufig auf begrenzten Patient:innencharakteristika und berücksichtigen die Komplexität des Gesundheits- und Behandlungsstatus nur unzureichend. Ziel dieser Studie war die Entwicklung, Evaluierung und der Vergleich von Machine-Learning (ML) zur Vorhersage der Vancomycin-Serumkonzentration unter Nutzung von Populations-PK-Modellen. Im Fokus stand eine auf Routinedaten basierende Dosierungshilfe, im Wissen, dass ihr Einsatz als Entscheidungshilfe eine weitergehende Validierung und Prüfung erfordert.

Methoden: Die retrospektive Single-Center-Studie nutzte Routinedaten (z.B.: automatisch aufgezeichnete Messdaten, Labordaten oder Medikamentengaben) von Sepsis-Patient:innen auf der Intensivstation, die im Rahmen der SepsisDataNet.NRW-Studie erhoben wurden. Eingeschlossen wurden erwachsene Sepsispatient:innen, die mindestens eine initiale Vancomycingabe (Bolusgabe sowie kontinuierlicher Infusion) und mindestens eine Serumspiegelbestimmung erhalten hatten. Zwei einfach zu spezifizierende, zu tunende und auch bei geringer Fallzahl robuste ML-Modelle (Random Forest und Elastic Net) mit simultaner L1/L2-Regularisierung wurden unter Verwendung von PK-Vorhersagen entwickelt, um die kontinuierlich Serumkonzentration vorherzusagen. Das Ziel war im Vorfeld einer therapeutischen Medikamentenspiegelüberwachung (TDM) eine optimierte Dosierung zu ermöglichen. Vorhersagen aus gängigen Populations-PK-Modellen, sowie eine auf Literaturrecherche basierte Liste von potentiellen Einflussvariablen wurden als Prädiktoren ausgewählt. Zur Reduktion von Verzerrung und Verbesserung der Generalisierbarkeit wurden die Modelle mittels genesteter Monte-Carlo-Kreuzvalidierung (MCCV) [3] trainiert und evaluiert. Die Ergebnisse wurden mit den zugrundeliegenden pharmakometrischen Modellen für Vancomycin verglichen, wie sie unter anderem in der Online-Anwendung TDMx verwendet werden [4], [5].

Ergebnisse: Das beste entwickelte Vorhersagemodell (Elastic Net) erreichte mit einem mittleren Vorhersagefehler (gemittelt über 50 äußere Resamples aus der genesteten MCCV) des RMSE von 5,9 (SE: 0,26) eine deutliche Reduktion gegenüber dem besten PK-Modell mit 7,8 (SE: 0,39). Auch die Betrachtung des robusten MAE reflektiert diese Verbesserung zu 4,9 (SE: 0,22) von 6,2 (SE: 0,3). Die signifikante Verringerung der Fehler illustriert das Potenzial einer individualisierteren Patient:innenbetrachung, die praktische Relevanz zur genaueren initialen Dosierungsanpassungen haben kann. Die finale Modellanalyse zeigte, dass nach der Regularisierung neben klassischen pharmakokinetischen Parametern wie der GFR auch Beatmungsparameter, der Hämoglobinwert oder die Noradrenalingabe einen signifikanten Einfluss hatten. Für sich neu vorstellende Patient:innen liefert das Modell präzisere Konzentrationsvorhersagen basierend auf der geplanten Vancomycin-Dosierung und den relevanten klinischen Prädiktoren.

Diskussion: Die Fallzahl von 64 Patient:innen stellt zwar eine Einschränkung für die Generalisierbarkeit der Ergebnisse dar, insbesondere angesichts der hohen individuellen Variabilität des Gesundheitszustands, dennoch zeigen die Ergebnisse das vielversprechende Potenzial einer Optimierung bereits reliabler PK-Modelle mittels ML-Methoden. Der Einsatz robuster ML-Verfahren wie dem Random Forest oder des Elastic Net reduziert das Risiko des Overfittings und die genestete MCCV minimiert systematische Verzerrungen bei der Evaluierung. Für absolut belastbare Aussagen zur Generalisierbarkeit sind jedoch größere, idealerweise multizentrische Studien erforderlich.

Schlussfolgerung: Die vorgestellten Ansätze zur Vorhersage der Vancomycin-Serumkonzentration auf Basis maschinellen Lernens zeigen im Vergleich zu alleiniger PK-Modellierung vielversprechende Ergebnisse für eine präzisere und individualisierte Dosierung bereits vor der Verfügbarkeit therapeutischer Spiegelmessungen und stellt damit einen wichtigen Schritt hin zu datengetriebener klinischer Entscheidungsunterstützung dar.

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Die Autoren geben an, dass kein Ethikvotum erforderlich ist.

Literatur

[1] Yuki K, Koutsogiannaki S. Pattern recognition receptors as therapeutic targets for bacterial, viral and fungal sepsis. International immunopharmacology. 2021 Sep 1;98:107909.
[2] Zamoner W, Prado IR, Balbi AL, Ponce D. Vancomycin dosing, monitoring and toxicity: Critical review of the clinical practice. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2019 Apr;46(4):292-301.
[3] Bischl B, Binder M, Lang M, Pielok T, Richter J, Coors S, et al. Hyperparameter optimization: Foundations, algorithms, best practices, and open challenges. Wiley Interdisciplinary Reviews: Data Mining and Knowledge Discovery. 2023 Mar;13(2):e1484.
[4] Wicha SG, Kees MG, Solms A, Minichmayr IK, Kratzer A, Kloft C. TDMx: a novel web-based open-access support tool for optimising antimicrobial dosing regimens in clinical routine. Int J Antimicrob Agents. 2015 Apr;45(4):442-4.
[5] Cunio CB, Uster DW, Carland JE, Buscher H, Liu Z, Brett J, et al. Towards precision dosing of vancomycin in critically ill patients: an evaluation of the predictive performance of pharmacometric models in ICU patients. Clinical Microbiology and Infection. 2021 May 1;27(5):783-e7.