Text

Hintergrund und Ziel: Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) stellt aufgrund seiner aggressiven Entwicklung und limitierter therapeutischer Optionen die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache in Deutschland dar. Molekulargenetische Diagnostik zeigt große Unterschiede auf molekularer Ebene und führte zur Etablierung eines Spektrums molekularer Subtypen. Hier werden klassische, progenitorähnliche und immunogene Typen, Hybridtypen, sowie aggressivere Quasi-mesenchymale (QM)/plattenepithelähnliche Typen beschrieben. Diese korrelieren mit definierten metabolischen Subtypen: slow-proliferating, glykolytische und lipogene Subtypen, die sich hinsichtlich ihrer Stoffwechselpräferenzen und Empfindlichkeiten gegenüber Stoffwechselinhibitoren deutlich unterscheiden und somit als therapeutische Angriffspunkte betrachtet werden können. Im Rahmen dieser Studie wurde erstmalig die therapeutische Relevanz metabolischer PDAC-Subtypen systematisch charakterisiert und deren Ansprechen auf drei unterschiedliche Inhibitoren des Energiestoffwechsels analysiert. Ein sekundäres Ziel war die Fähigkeit der metabolischen Reprogrammierung zu beobachten, also ob eine Modifikation des Kulturmediums zu einer Änderung ihrer metabolischen Subtypen und/oder zu Resistenzentwicklungen führt.

Methode: Etablierte Zelllinien der metabolischen PDAC-Subtypen sowie primäre Zelllinien wurden hierzu mit metabolisch aktiven Zytostatika behandelt deren Angriffspunkte die Glykolyse (Hexokinase-Inhibitor-2-Deoxy-D-glucose) der Citratzyklus (Devimistat), oder alternativ beide Schritte des Energiestoffwechsels sind (Oxathiazin: Misetionamid). Der Einfluss der Substanzen auf die Viabilität und Proliferationsfähigkeit der PDAC-Zellen wurde mittels MTT- und BrdU-Assays gemessen. Für die subtypspezifischen Gen- und Proteinexpressionsanalysen wurden qRT-PCR und Western Blot Analysen verwendet.

Ergebnis: Die erzielten Ergebnisse dieser Studie sollen dazu beitragen, metabolische Angriffspunkte in verschiedenen PDAC-Subtypen zu identifizieren.

Zusammenfassung: Die Möglichkeit einer metabolisch zielgerichteten Behandlung von PDAC birgt das große Potential für die Entwicklung eines differenzierteren und patientenspezifischen neuen Therapieansatzes.