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Einleitung: Autoantikörper gegen citrullinierte Proteine (ACPA) gelten als krankheitsspezifisch und sind mit einem ungünstigen Verlauf der rheumatoiden Arthritis (RA) assoziiert [1], [2]. Obwohl etablierte Therapien wie B-Zell-Depletion durch Rituximab (RTX) oder T-Zell-Kostimulationsblockade durch Abatacept (ABA) immunmodulatorische Effekte entfalten, wird eine nachhaltige Normalisierung der Autoantikörperantwort und eine tiefe immunologische Remission nur selten erreicht. Vor diesem Hintergrund wurde untersucht, ob eine sequenzielle Kombination von RTX und ABA zu eine ACPA-Serokonversion induzieren kann, ein akzeptables Sicherheitsprofil aufweist und mit einem verbesserten klinischen Ansprechen assoziiert ist.

Methoden: In der prospektiven, randomisierten, offenen Phase-II-Studie TOLERA (EudraCT 2018-003877-91) wurden Patienten mit anti-CCP 2 positiver positiver RA und persistierender Krankheitsaktivität trotz Methotrexat und mindestens einer Vorbehandlung mit TNF- oder IL-6-Inhibition eingeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder RTX (zwei Infusionen à 1.000 mg) allein oder zusätzlich wöchentlich subkutan verabreichtes ABA (125 mg; RTX/ABA-Gruppe). Primärer Endpunkt war die Serokonversion von Anti-CCP2-Antikörpern nach 52 Wochen. Sekundär wurden Veränderungen der CCP2-Antikörpertitern, klinische Krankheitsparameter sowie Sicherheitsaspekte analysiert.

Ergebnisse: 20 Patienten (Durchschnittsalter 53,2 Jahre (Standardabweichung 14,4), 45,0% Frauen) wurden eingeschlossen und randomisiert, wovon 18 die 52-Wochen-Analyse erreichten. Ein vollständiges Verschwinden der Anti-CCP2-Antikörper wurde in keiner Behandlungsgruppe beobachtet. Die Antikörperspiegel zeigten im Verlauf keine signifikanten Unterschiede zwischen den Therapiegruppen. Die klinische Krankheitsaktivität verbesserte sich in beiden Gruppen in ähnlichem Maße (DAS28: 3,21 (1,30) gegenüber 3,32 (0,88)). Das Sicherheitsprofil war in beiden Gruppen ähnlich, es traten sechs schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, von denen fünf in der RTX-Gruppe auftraten. Keine dieser Nebenwirkungen stand im Zusammenhang zu RTX.

Schlussfolgerung: Die sequentielle Kombination aus B-Zell Depletion und T-Zell Kosstimulationshemmung führt weder zu einem signifikanten Unterschied der Serokonversion zwischen den Gruppen. Es wurden keine neuen Safety Risiken detektiert, insbesondere vor dem Hintergrund, dass die Studie während der Covid Pandemie stattfand. Diese Ergebnisse unterstreichen die Limitationen derzeit verfügbarer immunmodulatorischer Ansätze hinsichtlich einer tiefgreifenden immunologischen Remission und verdeutlichen den Bedarf an innovativen Strategien zur nachhaltigen Wiederherstellung immunologischer Toleranz.

Offenlegungserklärung: Beratung und Vortragstätigkeit: Prof. Dr. med. David Simon: Abbvie, Lilly, Novartis, Alexion, Amgen, Galapagos, UCB, Medac. Prof. Dr. med. Arnd Kleyer: Abbvie, Lilly, Novartis, Alexion, Amgen, Galapagos, UCB, Medac. Forschungsunterstützung: Prof. Dr. med. David Simon: Lilly, Abbvie, Medac, Novartis, Amgen. Prof. Dr. med. Arnd Kleyer: Lilly, Abbvie, Medac, Novartis, Amgen

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References

[1] Nijjar JS, Morton FR, Bang H, Buckley CD, van der Heijde D, Gilmour A, Paterson C, McInnes IB, Porter D, Raza K; Scottish Early Rheumatoid Arthritis Inception Cohort Investigators. The impact of autoantibodies against citrullinated, carbamylated, and acetylated peptides on radiographic progression in patients with new-onset rheumatoid arthritis: an observational cohort study. Lancet Rheumatol. 2021 Apr 1;3(4):e284-e293. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30381-7
[2] Tascilar K, Hagen M, Kleyer A, Simon D, Reiser M, Hueber AJ, Manger B, Englbrecht M, Finzel S, Tony HP, Schuch F, Kleinert S, Wendler J, Ronneberger M, Figueiredo CP, Cobra JF, Feuchtenberger M, Fleck M, Manger K, Ochs W, Schmitt-Haendle M, Lorenz HM, Nuesslein H, Alten R, Kruger K, Henes J, Schett G, Rech J. Treatment tapering and stopping in patients with rheumatoid arthritis in stable remission (RETRO): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Rheumatol. 2021 Nov;3(11):e767-e777. DOI: 10.1016/S2665-9913(21)00220-4