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Vorgeschichte: Ein 31-Jähriger Patient mit Diabetes mellitus Typ 1 und einer Zöliakie bemerkte zunächst ab 12/2022 blutigen Husten und Schnupfen, welchen er auf trockene Schleimhäute zurückführte. Es erfolgte keine weitere Abklärung. Anfang 04/2024 litt der Patient an einem respiratorischen Infekt. 2,5 Wochen später alarmierte er bei Ruhedyspnoe den Notarzt.

Leitsymptome bei Krankheitsmanifestation: Ruhedyspnoe mit Hämoptysen und blutiger Rhinorrhoe, Raumluftsättigung bei Aufnahme 68%

Diagnostik: CT-Thorax mit KM: Diskreter Perikarderguss und diskrete Pleuraergüsse bds. In allen Lungenlappen ausgeprägte, teils konfluierende peribronchovaskuläre Milchglasinfiltrate. Deutliche bihiläre Lymphadenopathie. Splenomegalie.

Bronchoskopie mit Lavage: Diffuse Hämorrhagie

Labor: Kreatinin 1,5 mg/dl, eGFR (CKD-EPI Krea) 61 ml/min, LDH 783 U/l, Bilirubin gesamt 1,8 mg/dl, Haptoglobin <10 mg/dl, CRP < 0.1, Leukozyten 8,75 G/L, Hb 7,5 g/dl, Thrombozyten 142 G/L, Fragmentozyten < 1‰, 305 mg/g Kreatinin Eiweiß, eumorphe Mikrohämaturie

Immunserologie: C3 43 mg/dl, C4 3 mg/dl, anti-dsDNA-Ak 42.4 IU/ml, ANA 1:800, anti-MPO-Ak 11 U/ml, anti-Jo1-Ak positiv, positiver direkter Coombs-Test (IgG 4+, C3d 2+), Nachweis von Wärme-Autoantikörpern

Nierenbiopsie: Extrakapillär proliferierende und nekrotisierende IgA-Glomerulonephritis mit 2 zellulären, 2 fibrozellulären und 2 fibrösen extrakapillären Proliferaten sowie einer isolierten Schlingennekrose in 17 Glomeruli. Keine noduläre diabetische Glomerulosklerose.

Genetik: heterozygote Frameshift Variante im AIRE-Gen

Therapie: Therapie mittels High-Flow und später NIV. Initial iv Glukokortikoid und 5 Sitzungen Plasmaseparation sowie 4x375 mg/sqm KOF Rituximab plus Hydroxychloroquin und Mycophenolatmofetil.

Weiterer Verlauf: Zunächst Glukokortikoid-abhängiger Verlauf mit Rekurrenz der Hämoptysen, Dyspnoe und Allgemeinsymptom ab 20 mg Prednisolon/Tag. Unter Steigerung Mycophenolatmofetil 3 Episoden einer Neutropenie. Nach Pausieren Rezidiv.

01/2025 erneut 5 Sitzungen Plasmaseparation, Umstellung auf Obinutuzumab und Mycophenolatmofetil in reduzierter Dosis. 02/2025 erneutes Rezidiv und Hinzunahme Tacrolimus. Bei ausbleibender Wirkung Umstellung auf Azathioprin, erneut Neutropenie.

Ab 08/2025 Ruxolitinib 10 mg/Tag. Hierunter erstmalig Ausschleichen des Prednisolons bei stabiler, niedriger Krankheitsaktivität möglich.

Mutationen im AIRE-Gen führen klassischerweise zum autoimmunen polyendokrinen Syndrom 1 (APS-1) mit mukokutaner Candidiasis, Nebenniereninsuffizienz und einem Hypoparathyreoidismus. Hierbei entkommen autoreaktive T-Zellen der negativen Selektion im Thymus, infiltrieren und schädigen unterschiedliche Organe. Die Patienten weisen Autoantikörper gegen Zytokine und/oder Organe auf. Ein Mediator dieser Schädigung ist Interferon γ, dessen Effekte durch Januskinasen (JAK) übermittelt werden. Eine Pilotstudie mit 5 APS-1 Patienten zeigte eine gute Wirksamkeit dieses JAK-Inhibitors [1].

References

[1] Oikonomou V, Smith G, Constantine GM, Schmitt MM, Ferré EMN, Alejo JC, Riley D, Kumar D, Dos Santos Dias L, Pechacek J, Hadjiyannis Y, Webb T, Seifert BA, Ghosh R, Walkiewicz M, Martin D, Besnard M, Snarr BD, Deljookorani S, Lee CR, DiMaggio T, Barber P, Rosen LB, Cheng A, Rastegar A, de Jesus AA, Stoddard J, Kuehn HS, Break TJ, Kong HH, Castelo-Soccio L, Colton B, Warner BM, Kleiner DE, Quezado MM, Davis JL, Fennelly KP, Olivier KN, Rosenzweig SD, Suffredini AF, Anderson MS, Swidergall M, Guillonneau C, Notarangelo LD, Goldbach-Mansky R, Neth O, Monserrat-Garcia MT, Valverde-Fernandez J, Lucena JM, Gomez-Gila AL, Garcia Rojas A, Seppänen MRJ, Lohi J, Hero M, Laakso S, Klemetti P, Lundberg V, Ekwall O, Olbrich P, Winer KK, Afzali B, Moutsopoulos NM, Holland SM, Heller T, Pittaluga S, Lionakis MS. The Role of Interferon-γ in Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 1. N Engl J Med. 2024 May 30;390(20):1873-1884. DOI: 10.1056/NEJMoa2312665