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Hintergrund und Ziel: Die Erythropoetische Protoporphyrie (EPP) ist eine seltene Stoffwechselstörung der Hämbiosynthese, bei der ein Ferrochelatase (FECH)-Mangel zur Akkumulation von Protoporphyrin IX (PPIX) führt. Während klinsch eine schmerzhafte Photosensibilität dominiert, entwickeln ca. 5% der Patienten eine Hepatopathie. Da die Ursachen für diese phänotypische Variabilität unklar sind, untersuchten wir bei einem Patienten mit rezidivierender schwerer Cholestase die genetischen Modulatoren mittels Ganzgenomsequenzierung (WGS).

Methode: Fallvorstellung eines 22-jährigen Patienten mit bekannter EPP und rezidivierender cholestatischer Hepatopathie (Bilirubin-Maximum 23,3 mg/dL). Nach Ausschluss gängiger Lebererkrankungen erfolgte eine Leberbiopsie. Zur Identifikation modifizierender Faktoren führten wir eine WGS (Illumina HiSeq^®) und eine bioinformatische Analyse (Emedgene^®) potenziell pathogener Varianten hepatobiliärer Transporter und stoffwechselrelevanter Gene durch.

Ergebnis: Die Leberbiopsie zeigte eine cholestatische Hepatopathie mit fokalem Umbau / Fibrose (Grad F2) mit EPP-typischen Protoporphyrin-Ablagerungen (Malteserkreuze unter polarisiertem Licht). Die WGS identifizierte ein komplexes genetisches Profil:EPP-Basis: Klassische Kombination aus einer seltenen Frameshift-Mutation (p.Glu292_Tyr293insTer) und dem hypomorphen IVS3-48C-Allel im FECH-Gen. Hepatobiliäre Transporter: Homozygote Risikovarianten in ABCB4 (MDR3) und ABCB11 (BSEP), die die biliäre Sekretion von Phospholipiden und Gallensalzen inhibieren, sowie eine heterozygote Spleißstellenmutation in SLCO1B1 (OATP1B1), die mit Hyperbilirubinämie assoziiert ist. Oxidativer Stress: Eine hemizygote pathogene Variante im G6PD-Gen (Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel).

Zusammenfassung: Der schwere cholestatische Verlauf bei diesem EPP-Patienten lässt sich durch ein „Multihit-Modell“ erklären: Massive PPIX-Last trifft auf eine verminderte biliäre Transportkapazität (ABCB4, ABCB11) und eine reduzierte zelluläre Abwehr gegen oxidativen Stress (G6PD). Die WGS ist essenziell, um zwischen terminaler protoporphyrer Cholestase und modifizierenden Faktoren zu differenzieren. Dies beeinflusst maßgeblich klinische Entscheidungen bezüglich einer Leber- oder Knochenmarktransplantation.