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Einleitung: Die Entwicklung einer Chemoresistenz ist ein prognostisch ungünstiger Faktor bei Patienten mit metastasierten Hodentumoren. DNA-Damage-Response (DDR)-Signalwege, insbesondere die ATM-Chk2- und ATR-Chk1-Checkpoints, können maßgeblich zur Resistenzentwicklung gegenüber DNA-schädigenden onkologischen Therapien beitragen. ATM und ATR stellen daher vielversprechende therapeutische Zielstrukturen zur Überwindung einer Platinresistenz dar. Ziel dieser Studie war die Untersuchung der ATM- und ATR-Inhibition als Strategie zur Überwindung der Cisplatinresistenz in chemoresistenten testikulären Keimzelltumoren (TGCT) in vitro.

Methode: Seminomatöse und nicht-seminomatöse TGCT-Zelllinien einschließlich Cisplatin-resistenter Sublinien (NCCIT, 2102EP, NT2D1, TCAM2 und JEG-3) wurden mit einem ATM-Inhibitor (ATMi) bzw. ATR-Inhibitor (ATRi) als Monotherapie sowie in Kombination mit Cisplatin behandelt. Das therapeutische Ansprechen wurde anhand der Zellviabilität und zytotoxischer Effekte mittels MTT-Assay und Soft-Agar-Assay evaluiert.

Ergebnisse: Cisplatin-resistente Zelllinien wiesen eine signifikant höhere Sensitivität gegenüber ATR-Inhibition auf als Cisplatin-naive Zelllinien. Dieser Effekt war besonders in embryonalen Karzinomzelllinien (NCCIT, 2102EP) ausgeprägt, wohingegen seminomatöse und andere nicht-seminomatöse Zelllinien eine geringere Empfindlichkeit zeigten. Die kombinierte Behandlung mit ATR-Inhibitor und Cisplatin führte in Cisplatin-resistenten embryonalen Karzinomzellen zu einer deutlich erhöhten Zytotoxizität, was auf einen synergistischen Effekt hindeutet. Im Gegensatz dazu zeigte die ATM-Inhibition in den untersuchten TGCT-Modellen sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Cisplatin nur eine begrenzte Wirksamkeit.

Schlussfolgerung: Diese In-vitro-Ergebnisse legen nahe, dass die Inhibition des ATR-Signalwegs einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz zur Überwindung der Platinresistenz bei TGCT darstellen könnte, insbesondere bei embryonalen Karzinomen.