Zusammenfassung

Hintergrund: Genetische Ursachen bei schwerster Sprachentwicklungsstörung (SES) bleiben oft unerkannt. Bisher beschränken sich ätiologische genetische Abklärungen meist auf wenige Krankheitsbilder u.a. Klinefelter-Syndrom, fragiles X-Syndrom, FOXP2-Mutationen, Triple-X-Syndrom. Ein standardisiertes Vorgehen zur genetischen Abklärung bei schwerster SES ist bisher nicht klinisch etabliert.

Material und Methode: Case Report inkl. Therapieverlauf eines 7;10-jährigen Jungen mit schwerster SES sowie Entwicklungsstörung mit autistischen Zügen und sehr seltener Ursache einer Genmutation im SHANK2-Gen (OMIM #613436) inkl. Literaturrecherche.

Ergebnisse: Der 5;5 Jahre alte Junge stellte sich nach 9-monatiger Behandlung in einem heiltherapeutischen SPZ vor. Postnatal seien motorische Entwicklungsverzögerungen aufgefallen (Sitzen ab dem 3. Geburtstag, Gleichgewichts-/Koordinationsstörungen) und ein Impfschaden mit Entwicklungsverzögerung, Konzentrationsproblemen und mangelnder emotionaler Compliance DD autistischen Zügen diskutiert worden. Eine Fütterungs- und Essstörung sowie unverständliche Mehrwortäußerungen in der Muttersprache kamen hinzu. Vor Eintritt in den Kindergarten wurde bereits eine umfangreiche ambulante Förderung mit Ergo- und Physiotherapie sowie Logopädie begonnen, später wechselte er in einen Förderkindergarten. Im Rahmen einer 5-wöchigen Sprach-Intensiv-Intervall-Therapie als phoniatrisch-pädaudiologischen Komplexbehandlung erfolgte eine ergänzende Diagnostik inkl. EEG, humangenetische Abklärung inkl. molekulargenetische Untersuchung von mit Entwicklungsstörungen assoziierten Genen mittels exomweiter Next Generation Sequenzierung (NGS, Panel auf Intelligenzminderung inkl. Autismus-Spektrums-Störungen: 2322 Gene) inkl. Analyse auf Kopienzahlveränderungen (CNV) bei langsamen Therapiefortschritten und psychologische Mitbehandlung inkl. Intelligenz- und Wahrnehmungstestungen. Hierdurch konnte die genetische Ursache geklärt und pädagogische sowie therapeutische Maßnahmen verbessert werden.

Schlussfolgerung: Eine genetische Testung sollte neben einer neuropädiatrischen Diagnostik ein fester Bestandteil der Diagnostik bei schwerster Sprachentwicklungsstörung mit autistischen Zügen sein und so früh wie möglich durchgeführt werden, wenn keine andere kausale Ursache vorliegt. Bei VUS (Pathogenitätsstufe 3) sollte stets eine Segregationsanalyse der Eltern angestrebt werden, um unklare oder neue Varianten hinsichtlich ihrer Pathogenität beurteilen, Therapien individuell anpassen und Selbsthilfe ermöglichen zu können.

Text

Hintergrund

Genetische Ursachen bei schwerster Sprachentwicklungsstörung (SES) bleiben oft unerkannt. Bisher beschränken sich ätiologische genetische Abklärungen meist auf wenige Krankheitsbilder u.a. Klinefelter-Syndrom, fragiles X-Syndrom, FOXP2-Mutationen, Triple-X-Syndrom. Ein standardisiertes Vorgehen zur genetischen Abklärung bei schwerster SES ist bisher nicht klinisch etabliert. Aktuelle Empfehlungen sehen Exom- beziehungsweise Genomsequenzierung bei Kindern mit Entwicklungsverzögerung oder intellektueller Beeinträchtigung als frühe diagnostische Option vor [1].

Material und Methoden

Case Report inkl. Diagnostik und Therapieverlauf eines 7;10-jährigen Jungen mit schwerster SES sowie Entwicklungsstörung mit autistischen Zügen und sehr seltener Ursache einer Genmutation im SHANK2-Gen (OMIM #613436). Ergänzend erfolgte eine Literaturrecherche zu SHANK2-assoziierten neurologischen Entwicklungsstörungen, genetischer Diagnostik bei Entwicklungsstörungen und vergleichbaren genetisch definierten neurologischen Entwicklungsstörungen.

Ergebnisse

Der Patient wuchs zweisprachig mit Kroatisch als Familiensprache und Deutsch als Umgebungssprache auf. Bei Erstvorstellung im Alter von 5;5 Jahren bestanden eine Sprachentwicklungsstörung schwersten Grades, eine deutliche motorische Entwicklungsverzögerung, muskuläre Hypotonie, Gleichgewichts- und Koordinationsauffälligkeiten sowie anamnestisch eine Fütter- und Essstörung. Bereits früh bestand der elterliche Verdacht auf eine komplexe Entwicklungsstörung beziehungsweise eine Autismus-Spektrum-Störung (ASS). Zudem wurde eine emotionale Regulationsstörung diskutiert. Vor Eintritt in den Kindergarten wurde bereits eine umfangreiche ambulante Förderung mit Ergo- und Physiotherapie sowie Logopädie begonnen, später wechselte er in einen Förderkindergarten.

In den pädaudiologischen Untersuchungen (Tympanometrie, otoakustische Emissionen sowie ton- und sprachaudiometrische Befunde) ergab sich wiederholt kein Hinweis auf eine relevante periphere Hörstörung. Im Verlauf zeigte sich im dichotischen Diskriminationstest nach Uttenweiler ein stark auffälliger Befund, während das Sprachverstehen im sprachsimulierenden Störschall mit dem Oldenburger Kinder-Satztest altersbezogen im Normbereich lag. Logopädisch imponierte eine schwerste SES mit massiven Einschränkungen in Sprachverständnis, expressivem Wortschatz, Syntax/Morphologie und Aussprache. Wahrnehmungstherapeutisch bestanden deutliche Einschränkungen der visuo-motorischen Integration und der auditiven Merkfähigkeit. Sprachfreie Intelligenztestungen lagen im unteren Norm- bis Lernschwächebereich; in der Gesamtschau wurde eine Lernschwäche angenommen. Das Müdigkeits-/Schlaf-EEG war unauffällig. Die molekulargenetische Diagnostik mittels Karyotypisierung, Analyse von Kopienzahlvarianten (copy number variations, CNV) und exomweiter Next-Generation-Sequencing-Analyse von 2322 mit Entwicklungs-störungen assoziierten Genen ergab im SHANK2-Gen eine heterozygote nonsense-Variante c.553C>T, p.(Arg185*) in Exon 4 von 33, entsprechend hg19 Chr11:g.70821026G>A als auffälligen und wahrscheinlich pathogenen Befund (Pathogenitätsklasse 4). Die Variante war zum Untersuchungszeitpunkt weder in der Fachliteratur noch in Varianten- beziehungsweise Populationsdatenbanken beschrieben. Es wurde als SHANK2-assoziierte Autismus-Spektrum-Störung mit milder bis moderater Entwicklungsstörung (AUTS17, OMIM #613436) als wahrscheinlich ursächliche molekulargenetische Diagnose eingeordnet.

Diskussion

Der Fall verdeutlicht, dass eine schwerste SES mit autistischen Zügen nicht vorschnell allein auf Mehrsprachigkeit, Migration, vermutete Hörprobleme oder eine unspezifische Entwicklungsverzögerung zurückgeführt werden sollte.

SHANK2-assoziierte Störungen sind selten, aber für die phoniatrisch-pädaudiologische Diagnostik hoch relevant. SHANK2 gehört zur SHANK-Familie postsynaptischer Gerüstproteine und ist an der Organisation glutamaterger Synapsen beteiligt [2], [3], [4]. Bereits frühe Arbeiten beschrieben SHANK2-Veränderungen bei ASS und intellektueller Beeinträchtigung [2]. Funktionelle Untersuchungen zeigten, dass SHANK2-Varianten neuronale Morphogenese, postsynaptische Lokalisation und synaptische Physiologie beeinträchtigen können [3], [4]. Neuere klinische Arbeiten erweitern das Spektrum und zeigen, dass SHANK2-Störungen mit Entwicklungsverzögerung, ASS, Kommunikationsschwäche, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), sensorischen Auffälligkeiten und Hypotonie einhergehen können [5], [6]. Der vorliegende Fall fügt sich damit gut in das bekannte SHANK2-Spektrum ein, wobei die Sprachsymptomatik besonders schwer ausgeprägt war. Für die weitere Beratung ist eine Segregationsanalyse wesentlich, da sie die Frage eines de-novo-Ereignisses, eines elterlichen Mosaiks oder einer vererbten Variante klären und damit die Einschätzung des Wiederholungsrisikos präzisieren kann.

Fazit/Schlussfolgerung

Bei schwerster SES mit autistischen Zügen, Entwicklungsverzögerung, muskulärer Hypotonie oder ausbleibenden Therapiefortschritten sollte bei unbekannter kausaler Ursache die humangenetische Diagnostik frühzeitig in ein interdisziplinäres phoniatrisch-pädaudiologisches Abklärungskonzept integriert werden. Der vorliegende Fall zeigt, dass eine molekulargenetische Diagnose die Symptomkonstellation erklären, fehlerhafte Kausalzuschreibungen vermeiden und Therapie-, Förder-, Rehabilitations- und sozialmedizinische Maßnahmen präziser begründen kann. Bei Nachweis einer Variante unklarer Signifikanz (variant of uncertain significance, VUS; Pathogenitätsklasse 3) sollte stets eine Segregationsanalyse der Eltern angestrebt werden, um unklare oder neue Varianten hinsichtlich ihrer Pathogenität beurteilen, Therapien individuell anpassen und Selbsthilfe ermöglichen zu können.

Literatur

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