26dgpp40 10.3205/26dgpp40 urn:nbn:de:0183-26dgpp401 Vortrag Reissig Reissig M.-R. MR

Unimedizin Mainz, Schwerpunkt Kommunikationsstörungen, HNO-Klinik, Mainz, DeutschlandUnimedizin Mainz, Schwerpunkt Kommunikationsstörungen, HNO-Klinik, Mainz, Deutschland

manuelreissig@gmx.de author Friese Friese B. B

Unimedizin Mainz, Schwerpunkt Kommunikationsstörungen, HNO-Klinik, Mainz, Deutschland

author Winter Winter J. J

Unimedizin Mainz, MVZ Humangenetik, Mainz, Deutschland

author Bartsch Bartsch O. O

Unimedizin Mainz, MVZ Humangenetik, Mainz, Deutschland

author Läßig Läßig A. K. AK

Unimedizin Mainz, Schwerpunkt Kommunikationsstörungen, HNO-Klinik, Mainz, Deutschland

author German Medical Science GMS Publishing House

Düsseldorf

610 20260826 germ This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 License. Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung). M0654 40 Deutsche Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie 42. Wissenschaftliche Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie (DGPP) Sprechen und Sprache (inkl. Sprachentwicklungsstörungen): Therapie und KI Starnberg 20260916 20260919 V42 Hintergrund: Genetische Ursachen bei schwerster Sprachentwicklungsstörung (SES) bleiben oft unerkannt. Bisher beschränken sich ätiologische genetische Abklärungen meist auf wenige Krankheitsbilder u.a. Klinefelter-Syndrom, fragiles X-Syndrom, FOXP2-Mutationen, Triple-X-Syndrom. Ein standardisiertes Vorgehen zur genetischen Abklärung bei schwerster SES ist bisher nicht klinisch etabliert.Material und Methode: Case Report inkl. Therapieverlauf eines 7;10-jährigen Jungen mit schwerster SES sowie Entwicklungsstörung mit autistischen Zügen und sehr seltener Ursache einer Genmutation im SHANK2-Gen (OMIM #613436) inkl. Literaturrecherche.Ergebnisse: Der 5;5 Jahre alte Junge stellte sich nach 9-monatiger Behandlung in einem heiltherapeutischen SPZ vor. Postnatal seien motorische Entwicklungsverzögerungen aufgefallen (Sitzen ab dem 3. Geburtstag, Gleichgewichts-/Koordinationsstörungen) und ein Impfschaden mit Entwicklungsverzögerung, Konzentrationsproblemen und mangelnder emotionaler Compliance DD autistischen Zügen diskutiert worden. Eine Fütterungs- und Essstörung sowie unverständliche Mehrwortäußerungen in der Muttersprache kamen hinzu. Vor Eintritt in den Kindergarten wurde bereits eine umfangreiche ambulante Förderung mit Ergo- und Physiotherapie sowie Logopädie begonnen, später wechselte er in einen Förderkindergarten. Im Rahmen einer 5-wöchigen Sprach-Intensiv-Intervall-Therapie als phoniatrisch-pädaudiologischen Komplexbehandlung erfolgte eine ergänzende Diagnostik inkl. EEG, humangenetische Abklärung inkl. molekulargenetische Untersuchung von mit Entwicklungsstörungen assoziierten Genen mittels exomweiter Next Generation Sequenzierung (NGS, Panel auf Intelligenzminderung inkl. Autismus-Spektrums-Störungen: 2322 Gene) inkl. Analyse auf Kopienzahlveränderungen (CNV) bei langsamen Therapiefortschritten und psychologische Mitbehandlung inkl. Intelligenz- und Wahrnehmungstestungen. Hierdurch konnte die genetische Ursache geklärt und pädagogische sowie therapeutische Maßnahmen verbessert werden.Schlussfolgerung: Eine genetische Testung sollte neben einer neuropädiatrischen Diagnostik ein fester Bestandteil der Diagnostik bei schwerster Sprachentwicklungsstörung mit autistischen Zügen sein und so früh wie möglich durchgeführt werden, wenn keine andere kausale Ursache vorliegt. Bei VUS (Pathogenitätsstufe 3) sollte stets eine Segregationsanalyse der Eltern angestrebt werden, um unklare oder neue Varianten hinsichtlich ihrer Pathogenität beurteilen, Therapien individuell anpassen und Selbsthilfe ermöglichen zu können. TextHintergrundGenetische Ursachen bei schwerster Sprachentwicklungsstörung (SES) bleiben oft unerkannt. Bisher beschränken sich ätiologische genetische Abklärungen meist auf wenige Krankheitsbilder u.a. Klinefelter-Syndrom, fragiles X-Syndrom, FOXP2-Mutationen, Triple-X-Syndrom. Ein standardisiertes Vorgehen zur genetischen Abklärung bei schwerster SES ist bisher nicht klinisch etabliert. Aktuelle Empfehlungen sehen Exom- beziehungsweise Genomsequenzierung bei Kindern mit Entwicklungsverzögerung oder intellektueller Beeinträchtigung als frühe diagnostische Option vor . Material und MethodenCase Report inkl. Diagnostik und Therapieverlauf eines 7;10-jährigen Jungen mit schwerster SES sowie Entwicklungsstörung mit autistischen Zügen und sehr seltener Ursache einer Genmutation im SHANK2-Gen (OMIM #613436). Ergänzend erfolgte eine Literaturrecherche zu SHANK2-assoziierten neurologischen Entwicklungsstörungen, genetischer Diagnostik bei Entwicklungsstörungen und vergleichbaren genetisch definierten neurologischen Entwicklungsstörungen.ErgebnisseDer Patient wuchs zweisprachig mit Kroatisch als Familiensprache und Deutsch als Umgebungssprache auf. Bei Erstvorstellung im Alter von 5;5 Jahren bestanden eine Sprachentwicklungsstörung schwersten Grades, eine deutliche motorische Entwicklungsverzögerung, muskuläre Hypotonie, Gleichgewichts- und Koordinationsauffälligkeiten sowie anamnestisch eine Fütter- und Essstörung. Bereits früh bestand der elterliche Verdacht auf eine komplexe Entwicklungsstörung beziehungsweise eine Autismus-Spektrum-Störung (ASS). Zudem wurde eine emotionale Regulationsstörung diskutiert. Vor Eintritt in den Kindergarten wurde bereits eine umfangreiche ambulante Förderung mit Ergo- und Physiotherapie sowie Logopädie begonnen, später wechselte er in einen Förderkindergarten. In den pädaudiologischen Untersuchungen (Tympanometrie, otoakustische Emissionen sowie ton- und sprachaudiometrische Befunde) ergab sich wiederholt kein Hinweis auf eine relevante periphere Hörstörung. Im Verlauf zeigte sich im dichotischen Diskriminationstest nach Uttenweiler ein stark auffälliger Befund, während das Sprachverstehen im sprachsimulierenden Störschall mit dem Oldenburger Kinder-Satztest altersbezogen im Normbereich lag. Logopädisch imponierte eine schwerste SES mit massiven Einschränkungen in Sprachverständnis, expressivem Wortschatz, Syntax/Morphologie und Aussprache. Wahrnehmungstherapeutisch bestanden deutliche Einschränkungen der visuo-motorischen Integration und der auditiven Merkfähigkeit. Sprachfreie Intelligenztestungen lagen im unteren Norm- bis Lernschwächebereich; in der Gesamtschau wurde eine Lernschwäche angenommen. Das Müdigkeits-/Schlaf-EEG war unauffällig. Die molekulargenetische Diagnostik mittels Karyotypisierung, Analyse von Kopienzahlvarianten (copy number variations, CNV) und exomweiter Next-Generation-Sequencing-Analyse von 2322 mit Entwicklungs-störungen assoziierten Genen ergab im SHANK2-Gen eine heterozygote nonsense-Variante c.553C>T, p.(Arg185*) in Exon 4 von 33, entsprechend hg19 Chr11:g.70821026G>A als auffälligen und wahrscheinlich pathogenen Befund (Pathogenitätsklasse 4). Die Variante war zum Untersuchungszeitpunkt weder in der Fachliteratur noch in Varianten- beziehungsweise Populationsdatenbanken beschrieben. Es wurde als SHANK2-assoziierte Autismus-Spektrum-Störung mit milder bis moderater Entwicklungsstörung (AUTS17, OMIM #613436) als wahrscheinlich ursächliche molekulargenetische Diagnose eingeordnet.DiskussionDer Fall verdeutlicht, dass eine schwerste SES mit autistischen Zügen nicht vorschnell allein auf Mehrsprachigkeit, Migration, vermutete Hörprobleme oder eine unspezifische Entwicklungsverzögerung zurückgeführt werden sollte. SHANK2-assoziierte Störungen sind selten, aber für die phoniatrisch-pädaudiologische Diagnostik hoch relevant. SHANK2 gehört zur SHANK-Familie postsynaptischer Gerüstproteine und ist an der Organisation glutamaterger Synapsen beteiligt , , . Bereits frühe Arbeiten beschrieben SHANK2-Veränderungen bei ASS und intellektueller Beeinträchtigung . Funktionelle Untersuchungen zeigten, dass SHANK2-Varianten neuronale Morphogenese, postsynaptische Lokalisation und synaptische Physiologie beeinträchtigen können , . Neuere klinische Arbeiten erweitern das Spektrum und zeigen, dass SHANK2-Störungen mit Entwicklungsverzögerung, ASS, Kommunikationsschwäche, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), sensorischen Auffälligkeiten und Hypotonie einhergehen können , . Der vorliegende Fall fügt sich damit gut in das bekannte SHANK2-Spektrum ein, wobei die Sprachsymptomatik besonders schwer ausgeprägt war. Für die weitere Beratung ist eine Segregationsanalyse wesentlich, da sie die Frage eines de-novo-Ereignisses, eines elterlichen Mosaiks oder einer vererbten Variante klären und damit die Einschätzung des Wiederholungsrisikos präzisieren kann.Fazit/SchlussfolgerungBei schwerster SES mit autistischen Zügen, Entwicklungsverzögerung, muskulärer Hypotonie oder ausbleibenden Therapiefortschritten sollte bei unbekannter kausaler Ursache die humangenetische Diagnostik frühzeitig in ein interdisziplinäres phoniatrisch-pädaudiologisches Abklärungskonzept integriert werden. Der vorliegende Fall zeigt, dass eine molekulargenetische Diagnose die Symptomkonstellation erklären, fehlerhafte Kausalzuschreibungen vermeiden und Therapie-, Förder-, Rehabilitations- und sozialmedizinische Maßnahmen präziser begründen kann. Bei Nachweis einer Variante unklarer Signifikanz (variant of uncertain significance, VUS; Pathogenitätsklasse 3) sollte stets eine Segregationsanalyse der Eltern angestrebt werden, um unklare oder neue Varianten hinsichtlich ihrer Pathogenität beurteilen, Therapien individuell anpassen und Selbsthilfe ermöglichen zu können. Manickam K McClain MR Demmer LA Biswas S Kearney HM Malinowski J Massingham LJ Miller D Yu TW Hisama FM ACMG Board of Directors Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) 2021 Genet Med 2029-37 Manickam K, McClain MR, Demmer LA, Biswas S, Kearney HM, Malinowski J, Massingham LJ, Miller D, Yu TW, Hisama FM; ACMG Board of Directors. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021 Nov;23(11):2029-37. DOI: 10.1038/s41436-021-01242-6 https://doi.org/10.1038/s41436-021-01242-6 Berkel S Marshall CR Weiss B Howe J Roeth R Moog U Endris V Roberts W Szatmari P Pinto D Bonin M Riess A Engels H Sprengel R Scherer SW Rappold GA Mutations in the SHANK2 synaptic scaffolding gene in autism spectrum disorder and mental retardation 2010 Nat Genet 489-91 Berkel S, Marshall CR, Weiss B, Howe J, Roeth R, Moog U, Endris V, Roberts W, Szatmari P, Pinto D, Bonin M, Riess A, Engels H, Sprengel R, Scherer SW, Rappold GA. Mutations in the SHANK2 synaptic scaffolding gene in autism spectrum disorder and mental retardation. Nat Genet. 2010 Jun;42(6):489-91. DOI: 10.1038/ng.589 https://doi.org/10.1038/ng.589 Berkel S Tang W Treviño M Vogt M Obenhaus HA Gass P Scherer SW Sprengel R Schratt G Rappold GA Inherited and de novo SHANK2 variants associated with autism spectrum disorder impair neuronal morphogenesis and physiology 2012 Hum Mol Genet 344-57 Berkel S, Tang W, Treviño M, Vogt M, Obenhaus HA, Gass P, Scherer SW, Sprengel R, Schratt G, Rappold GA. Inherited and de novo SHANK2 variants associated with autism spectrum disorder impair neuronal morphogenesis and physiology. Hum Mol Genet. 2012 Jan 15;21(2):344-57. DOI: 10.1093/hmg/ddr470 https://doi.org/10.1093/hmg/ddr470 Leblond CS Heinrich J Delorme R Proepper C Betancur C Huguet G Konyukh M Chaste P Ey E Rastam M Anckarsäter H Nygren G Gillberg IC Melke J Toro R Regnault B Fauchereau F Mercati O Lemière N Skuse D Poot M Holt R Monaco AP Järvelä I Kantojärvi K Vanhala R Curran S Collier DA Bolton P Chiocchetti A Klauck SM Poustka F Freitag CM Waltes R Kopp M Duketis E Bacchelli E Minopoli F Ruta L Battaglia A Mazzone L Maestrini E Sequeira AF Oliveira B Vicente A Oliveira G Pinto D Scherer SW Zelenika D Delepine M Lathrop M Bonneau D Guinchat V Devillard F Assouline B Mouren MC Leboyer M Gillberg C Boeckers TM Bourgeron T Genetic and functional analyses of SHANK2 mutations suggest a multiple hit model of autism spectrum disorders 2012 PLoS Genet e1002521 Leblond CS, Heinrich J, Delorme R, Proepper C, Betancur C, Huguet G, Konyukh M, Chaste P, Ey E, Rastam M, Anckarsäter H, Nygren G, Gillberg IC, Melke J, Toro R, Regnault B, Fauchereau F, Mercati O, Lemière N, Skuse D, Poot M, Holt R, Monaco AP, Järvelä I, Kantojärvi K, Vanhala R, Curran S, Collier DA, Bolton P, Chiocchetti A, Klauck SM, Poustka F, Freitag CM, Waltes R, Kopp M, Duketis E, Bacchelli E, Minopoli F, Ruta L, Battaglia A, Mazzone L, Maestrini E, Sequeira AF, Oliveira B, Vicente A, Oliveira G, Pinto D, Scherer SW, Zelenika D, Delepine M, Lathrop M, Bonneau D, Guinchat V, Devillard F, Assouline B, Mouren MC, Leboyer M, Gillberg C, Boeckers TM, Bourgeron T. Genetic and functional analyses of SHANK2 mutations suggest a multiple hit model of autism spectrum disorders. PLoS Genet. 2012 Feb;8(2):e1002521. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002521 https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1002521 Doddato G Fabbiani A Scandurra V Canitano R Mencarelli MA Renieri A Ariani F Identification of a Novel SHANK2 Pathogenic Variant in a Patient with a Neurodevelopmental Disorder 2022 Genes (Basel) 688 Doddato G, Fabbiani A, Scandurra V, Canitano R, Mencarelli MA, Renieri A, Ariani F. Identification of a Novel SHANK2 Pathogenic Variant in a Patient with a Neurodevelopmental Disorder. Genes (Basel). 2022 Apr 14;13(4):688. DOI: 10.3390/genes13040688 https://doi.org/10.3390/genes13040688 Silver H Greenberg R Siper PM Zweifach J Soufer R Sahin M Berry-Kravis E Soorya LV Thurm A Bernstein JA Kolevzon A Grice DE Buxbaum JD Levy T Protein-truncating variants and deletions of SHANK2 are associated with autism spectrum disorder and other neurodevelopmental concerns 2025 J Neurodev Disord 25 Silver H, Greenberg R, Siper PM, Zweifach J, Soufer R, Sahin M, Berry-Kravis E, Soorya LV, Thurm A, Bernstein JA, Kolevzon A, Grice DE, Buxbaum JD, Levy T. Protein-truncating variants and deletions of SHANK2 are associated with autism spectrum disorder and other neurodevelopmental concerns. J Neurodev Disord. 2025 Apr 30;17(1):25. DOI: 10.1186/s11689-025-09600-0 https://doi.org/10.1186/s11689-025-09600-0 Beunders G van de Kamp J Vasudevan P Morton J Smets K Kleefstra T de Munnik SA Schuurs-Hoeijmakers J Ceulemans B Zollino M Hoffjan S Wieczorek S So J Mercer L Walker T Velsher L DDD study Parker MJ Magee AC Elffers B Kooy RF Yntema HG Meijers-Heijboer EJ Sistermans EA A detailed clinical analysis of 13 patients with AUTS2 syndrome further delineates the phenotypic spectrum and underscores the behavioural phenotype 2016 J Med Genet 523-32 Beunders G, van de Kamp J, Vasudevan P, Morton J, Smets K, Kleefstra T, de Munnik SA, Schuurs-Hoeijmakers J, Ceulemans B, Zollino M, Hoffjan S, Wieczorek S, So J, Mercer L, Walker T, Velsher L; DDD study; Parker MJ, Magee AC, Elffers B, Kooy RF, Yntema HG, Meijers-Heijboer EJ, Sistermans EA. A detailed clinical analysis of 13 patients with AUTS2 syndrome further delineates the phenotypic spectrum and underscores the behavioural phenotype. J Med Genet. 2016 Aug;53(8):523-32. DOI: 10.1136/jmedgenet-2015-103601 https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103601 Sanchez-Jimeno C Blanco-Kelly F López-Grondona F Losada-Del Pozo R Moreno B Rodrigo-Moreno M Martinez-Cayuelas E Riveiro-Alvarez R Fenollar-Cortés M Ayuso C Rodríguez de Alba M Lorda-Sanchez I Almoguera B Attention Deficit Hyperactivity and Autism Spectrum Disorders as the Core Symptoms of AUTS2 Syndrome: Description of Five New Patients and Update of the Frequency of Manifestations and Genotype-Phenotype Correlation 2021 Genes (Basel) 1360 Sanchez-Jimeno C, Blanco-Kelly F, López-Grondona F, Losada-Del Pozo R, Moreno B, Rodrigo-Moreno M, Martinez-Cayuelas E, Riveiro-Alvarez R, Fenollar-Cortés M, Ayuso C, Rodríguez de Alba M, Lorda-Sanchez I, Almoguera B. Attention Deficit Hyperactivity and Autism Spectrum Disorders as the Core Symptoms of AUTS2 Syndrome: Description of Five New Patients and Update of the Frequency of Manifestations and Genotype-Phenotype Correlation. Genes (Basel). 2021 Aug 30;12(9):1360. DOI: 10.3390/genes12091360 https://doi.org/10.3390/genes12091360 Schwarz LA Dotter CP Isaev S Lisi M Malzl D Büschl C Ladstätter S Oliveira B Barel M Basilico B Chintaluri C Gorkiewicz S Goudarzi M Belinova T Reichl S Sendžikaite G Jayaram SA Koppensteiner P Sommer C Vogels TP Menche J Adameyko I Kharchenko PV Bock C Novarino G Cortical development dynamics across autism spectrum disorder mouse models 2026 Nature Schwarz LA, Dotter CP, Isaev S, Lisi M, Malzl D, Büschl C, Ladstätter S, Oliveira B, Barel M, Basilico B, Chintaluri C, Gorkiewicz S, Goudarzi M, Belinova T, Reichl S, Sendžikaite G, Jayaram SA, Koppensteiner P, Sommer C, Vogels TP, Menche J, Adameyko I, Kharchenko PV, Bock C, Novarino G. Cortical development dynamics across autism spectrum disorder mouse models. Nature. 2026 Jun 17. DOI: 10.1038/s41586-026-10679-1 https://doi.org/10.1038/s41586-026-10679-1 0 0 0 0