Abstract

Hintergrund: Die OTOF-Gen-assoziierte Hörstörung (DFNB9) ist eine auditorische Synaptopathie mit funktionell erhaltenen äußeren Haarzellen, jedoch fehlender synaptischer Übertragung zwischen inneren Haarzellen und Hörnerv. Der aktuelle Versorgungsstandard ist die simultan bilaterale Cochlea-Implantation (CI). Mit der klinischen Translation der AAV-vermittelten OTOF-Gentherapie steht erstmals ein kausaltherapeutischer Ansatz zur Verfügung.

Ziel ist die Darstellung des aktuellen Standes der klinischen OTOF-Gentherapie aus pädaudiologischer Perspektive sowie Einordnung der bisher vorliegenden Ergebnisse aus internationalen klinischen Studien für die Versorgung pädiatrischer Patienten in Deutschland.

Material und Methode: Systematische Auswertung der seit 2024 publizierten klinischen Studien zur AAV-vermittelten OTOF-Gentherapie, aktueller Übersichtsarbeiten und regulatorischer Entscheidungen (FDA-Zulassung von Otarmeni^TM; lunsotogene parvec-cwha, April 2026; EMA Orphan Drug Designation). Einbezug der klinischen Erfahrungen am Universitätsklinikum Tübingen als erstes Zentrum in Deutschland mit klinischer Anwendung der OTOF-Gentherapie (April 2025).

Ergebnisse: Die internationalen Studien zeigen trotz unterschiedlicher AAV-Serotypen (AAV1, Anc80L65, AAV8), Promotoren (haarzellspezifisch Myo15 vs. ubiquitär CAG) und chirurgischer Zugänge (transkanal vs. transmastoidal) konsistent signifikante Hörverbesserungen bei Kindern mit DFNB9. In der zulassungsrelevanten US-amerikanischen Phase-1/2-Studie (CHORD) erreichten in Woche 48 10/12 Patienten eine PTA von 70 dB HL oder besser, 8/12 von 45 dB HL oder besser und 5/12 von 25 dB HL oder besser. Eine direkte Vergleichsstudie aus China ergab gegenüber CI-Versorgung bessere Ergebnisse für Hörfunktion, Sprach- und Musikwahrnehmung sowie Klanglokalisation.

Schlussfolgerung: Die simultan bilaterale Behandlung ist klinisch etabliert und von der FDA zugelassen. Bei geschätzt 9–14 betroffenen Neugeborenen pro Jahr in Deutschland setzt die Implementierung eine frühzeitige Identifikation der auditorischen Synaptopathie im Neugeborenen-Hörscreening (pathologische AABR bei erhaltenen OAE), eine konsequente molekulargenetische Diagnostik sowie eine interdisziplinäre Versorgung unter Einbindung von Phoniatrie/Pädaudiologie, HNO-Heilkunde, Humangenetik und ggf. Neuropädiatrie voraus. Eine strukturierte Hör- und Sprachrehabilitation bleibt analog zur CI-Versorgung erforderlich; bei Non-Respondern ist die nachträgliche CI-Versorgung weiterhin möglich.

Text

Hintergrund

Die autosomal-rezessive Taubheit Typ 9 (DFNB9) wird durch biallelische pathogene Varianten im OTOF-Gen verursacht und zählt zu den monogenen Ursachen kongenitaler Hörstörungen. Das von OTOF kodierte Otoferlin wirkt an der Bandsynapse der inneren Haarzellen und ist für die Signalübertragung von der inneren Haarzelle auf den Hörnerv unverzichtbar [1], [2], [3]. Klinisch resultiert eine auditorische Neuropathie bzw. Synaptopathie mit erhaltenen otoakustischen Emissionen (OAE) und/oder cochleären Mikrofonpotenzialen (CM) bei fehlender oder pathologischer Hirnstammaudiometrie (auditory brainstem response, ABR) – ihre Erkennung ist eine pädaudiologische Aufgabe.

Entscheidend für die Therapierbarkeit ist, dass die inneren Haarzellen bei DFNB9 strukturell intakt bleiben und nicht degenerieren; dies ist eine günstige Voraussetzung für eine Genersatztherapie mit einem therapeutischen Fenster. Bislang beschränkte sich die Versorgung auf Hörgeräte oder das Cochlea-Implantat (CI); eine kausale Therapie existierte nicht.

Material und Methoden

Es erfolgt eine strukturierte Sichtung publizierter klinischer Studiendaten und der aktuellen regulatorischen Entwicklungen (Stand Juni 2026).

Ergebnisse

Weltweit befinden sich fünf klinische Programme in der Erprobung; alle nutzen die Dual-AAV-Genersatzstrategie (adeno-associated virus, AAV), unterscheiden sich aber in Serotyp, Promotor, Applikationsweg und ergänzender Fenestration [4], [5], [6], [7], [8]. Programmübergreifend zeigt sich bei der Mehrzahl der Behandelten eine deutliche, meist innerhalb der ersten Monate einsetzende und bislang stabile Verbesserung der objektiven Hörschwellen und der Sprachwahrnehmung. Das behandelte Altersspektrum reicht von Kleinkindern bis ins Erwachsenenalter, mit Hinweisen auf ein Ansprechen auch bei älteren Kindern und Jugendlichen. Im direkten Vergleich mit einer Cochlea-Implantatversorgung war die Gentherapie zumindest nicht unterlegen, mit Vorteilen beim Sprachverstehen im Störgeräusch und in der Musikwahrnehmung. Das Sicherheitsprofil war günstig: überwiegend leichtgradige, häufig prozedurassoziierte unerwünschte Ereignisse ohne dosislimitierende Toxizität und nur vereinzelte, reversible schwere Ereignisse.

Einen Meilenstein markiert die multizentrische CHORD-Studie zur Prüfsubstanz DB-OTO, an der auch ein deutsches Zentrum beteiligt war: Auf Basis der publizierten Ergebnisse erteilte die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA im April 2026 die beschleunigte Zulassung von Otarmeni™ (lunsotogene parvec-cwha) – die erste zugelassene Gentherapie für eine genetische Hörstörung und zugleich das erste Beispiel einer Gentherapie [9]. Ein Teil der Behandelten erreichte ein normales Hörvermögen einschließlich der Wahrnehmung geflüsterter Sprache.

Diskussion

DFNB9 nimmt unter den hereditären Hörstörungen eine Sonderstellung ein: Die auf innere Haarzellen beschränkte Otoferlin-Expression, das Ausbleiben rascher Degeneration, ein breites therapeutisches Fenster und die gute AAV-Transduzierbarkeit innerer Haarzellen machen die Erkrankung zu einem günstigen ersten Ziel für eine Gentherapie. Die Übertragbarkeit auf andere monogene Hörstörungen ist daher nicht selbstverständlich; zentrale Herausforderungen sind das zelltypspezifische Targeting, die bedarfsgerechte Regulation der Transgenexpression, der chirurgische Zugang, das lückenhafte Wissen zu Pathophysiologie und natürlichem Verlauf.

Für die Phoniatrie und Pädaudiologie folgen daraus konkrete Aufgaben: die zuverlässige Erkennung des auditorischen Neuropathie-/Synaptopathie-Phänotyps und die konsequente genetische Diagnostik im Anschluss an das Neugeborenenhörscreening, eine standardisierte, alters- und sprachadaptierte Verlaufsdiagnostik von Hör- und Sprachentwicklung sowie die frühzeitige, interdisziplinäre Weichenstellung zwischen Gentherapie, CI und kombinierten Strategien. Mit der FDA-Zulassung und der Orphan-Drug-Designation der europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) rückt die Verfügbarkeit in Europa näher.

Fazit/Schlussfolgerung

Die OTOF-Gentherapie hat den Weg „from bench to bedside“ vollzogen und mit der ersten regulatorischen Zulassung einen Paradigmenwechsel von der prothetischen (CI) zur biologischen Wiederherstellung des Hörens eingeleitet. Für die Phoniatrie und Pädaudiologie rücken frühe genetische und audiologische Diagnostik sowie die Integration in Versorgungs- und Rehabilitationspfade in den Vordergrund. Die Übertragung auf weitere genetische Hörstörungen bleibt das nächste Ziel.

References

[1] Drummond MC, Chien W. The development of inner ear gene therapy for DFNB9: From bench to bedside. Hear Res. 2026 Apr;474:109590. DOI: 10.1016/j.heares.2026.109590
[2] Roux I, Safieddine S, Nouvian R, Grati M, Simmler MC, Bahloul A, Perfettini I, Le Gall M, Rostaing P, Hamard G, Triller A, Avan P, Moser T, Petit C. Otoferlin, defective in a human deafness form, is essential for exocytosis at the auditory ribbon synapse. Cell. 2006 Oct 20;127(2):277-89. DOI: 10.1016/j.cell.2006.08.040
[3] Akil O, Dyka F, Calvet C, Emptoz A, Lahlou G, Nouaille S, Boutet de Monvel J, Hardelin JP, Hauswirth WW, Avan P, Petit C, Safieddine S, Lustig LR. Dual AAV-mediated gene therapy restores hearing in a DFNB9 mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Mar 5;116(10):4496-501. DOI: 10.1073/pnas.1817537116
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[5] Wang H, Chen Y, Lv J, Cheng X, Cao Q, Wang D, Zhang L, Zhu B, Shen M, Xu C, Xun M, Wang Z, Tang H, Hu S, Cui C, Jiang L, Yin Y, Guo L, Zhou Y, Han L, Gao Z, Zhang J, Yu S, Gao K, Wang J, Chen B, Wang W, Chen ZY, Li H, Shu Y. Bilateral gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9: single-arm trial results. Nat Med. 2024 Jul;30(7):1898-1904. DOI: 10.1038/s41591-024-03023-5
[6] Qi J, Zhang L, Lu L, Tan F, Cheng C, Lu Y, Dong W, Zhou Y, Fu X, Jiang L, Tan C, Zhang S, Sun S, Song H, Duan M, Zha D, Sun Y, Gao X, Xu L, Zeng FG, Chai R. AAV gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial. Nat Med. 2025 Sep;31(9):2917-26. DOI: 10.1038/s41591-025-03773-w
[7] Cheng X, Zhong J, Zhang J, Cui C, Jiang L, Liu YW, Chen Y, Cao Q, Wang D, Cheng G, Zong Y, Shen M, Xu C, Lv J, Wang H, Zhang L, Zhu B, Tang H, Wang J, Fan X, Fang Y, Guo L, Guo J, Chen L, Yin Y, Wang Z, Han L, Hu S, Wang S, Qin G, Liu X, Sang J, Zeng F, Wang W, Chen B, Chen ZY, Li H, Shu Y. Gene Therapy vs Cochlear Implantation in Restoring Hearing Function and Speech Perception for Individuals With Congenital Deafness. JAMA Neurol. 2025 Sep 1;82(9):941-51. DOI: 10.1001/jamaneurol.2025.2053
[8] Valayannopoulos V, Bance M, Carvalho DS, Greinwald JH Jr, Harvey SA, Ishiyama A, Landry EC, Löwenheim H, Lustig LR, Manrique M, Nash R, Polo R, Pritchett CV, Rubinstein JT, Shearer AE, Del Castillo I, Anderson JJ, Corrales CE, Quigley TM, Riggs WJ, Weber P, Wilson G, Irvin SC, Hassan HE, Chen Y, Liu R, Drummond MC, Sabin LR, Musser BJ, Yancopoulos GD, Kyratsous CA, Herman GA, Baras A, Whitton JP; CHORD Study Group. DB-OTO Gene Therapy for Inherited Deafness. N Engl J Med. 2026 Mar 12;394(11):1074-83. DOI: 10.1056/NEJMoa2400521
[9] Regeneron Pharmaceuticals. Otarmeni (lunsotogene parvec-cwha) approved by FDA as first and only gene therapy for genetic hearing loss. Press release. April 23 2026.