Abstract

Hintergrund: Ziel dieser Studie war es, die diagnostische Aufklärungsrate eines exombasierten Hörverlust-Panels bei pädaudiologischen Patienten zu untersuchen sowie das Spektrum pathogener Varianten und Genotyp-Phänotyp-Korrelationen zu analysieren.

Material und Methode: Retrospektiv wurden klinische und genetische Daten von 152 Kindern aus 138 Familien ausgewertet, die zwischen Januar 2024 und Juni 2025 pädaudiologisch betreut wurden. Die genetische Diagnostik erfolgte mittels exombasierter Panelanalyse von 258 mit Hörverlust assoziierten Genen. Varianten wurden gemäß ACMG-Kriterien klassifiziert; als diagnostische „Treffer“ galten pathogene, wahrscheinlich pathogene Varianten sowie starke Varianten unklarer Signifikanz bei passender Segregation und klinischer Ausprägung. Klinische Parameter wie Hörverlusttyp, -schweregrad, Konsanguinität und Herkunft wurden berücksichtigt.

Ergebnisse: Bei 61 von 138 Familien (44,2%) konnte eine genetische Ursache identifiziert werden; bei CI-versorgten Kindern lag die Aufklärungsrate bei 47,3%. Die Aufklärungsrate war bei bilateraler Schwerhörigkeit signifikant höher als bei unilateralem Hörverlust (57,0% vs. 10,5%, p < 0,001). Kinder aus konsanguinen Familien zeigten eine höhere, jedoch nicht signifikante Trefferquote (60,9% vs. 40,9%, p = 0,107). Insgesamt wurden pathogene Varianten in 35 Genen identifiziert, am häufigsten im GJB2-Gen. Zusätzlich wurden mehrere inzidentelle Befunde mit klinischer Relevanz festgestellt.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse bestätigen den hohen diagnostischen Nutzen der NGS-basierten Paneldiagnostik bei kindlicher Schwerhörigkeit. Die ausgeprägte genetische Heterogenität unterstreicht die Bedeutung populationsspezifischer Analysen und liefert eine wichtige Grundlage für Therapieplanung, Prognoseabschätzung und humangenetische Beratung.

Text

Hintergrund

Durch den Einsatz moderner Next-Generation-Sequencing (NGS)-Verfahren konnte die diagnostische Aufklärungsrate in der Humangenetik in den letzten Jahren deutlich gesteigert werden [1]. Ziel der Studie war es, die diagnostische Aufklärungsrate eines NGS-basierten Hörverlust-Panels bei Kindern in der Pädaudiologie zu bestimmen und das Spektrum pathogener Varianten sowie Genotyp-Phänotyp-Korrelationen zu analysieren.

Material und Methoden

Retrospektiv wurden die klinischen und die genetischen Daten von 152 Kindern aus 138 Familien ausgewertet, die sich zwischen Januar 2024 und Juni 2025 in der Pädaudiologie des St. Elisabeth-Hospitals-Bochum in Behandlung befanden. 59 Kinder aus 55 Familien waren mit Cochlea-Implantaten (CI) versorgt. Der Anteil konsanguiner Familien betrug 16,67% und bei 36,2% aller Familien lag eine positive Familienanamnese in Hinblick auf Hörverlust vor. Die Kohortenzusammensetzung reflektiert die ethnische Diversität im Ruhrgebiet: 31,9% der Patienten waren deutscher Herkunft, 18,8% stammten aus nahöstlichen Gebieten, 13% waren türkischer und 12,3% gemischter Herkunft. 14,5% der Patienten stammten aus anderen europäischen, asiatischen und afrikanischen Ländern. Bei drei Vierteln der Patienten lag eine bilaterale Hörminderung vor, der Beginn der Hörminderung war beim überwiegenden Teil (73%) prälingual. Bei 45,4% der Patienten lag ein schwerer Hörverlust (HV) oder eine Taubheit vor, bei 32,89% ein mäßig schwerer oder schwerer HV und bei 21,71% ein mäßiger oder leichter HV. Die genetische Diagnostik erfolgte mittels exombasierter Panelanalyse von 258 mit Hörstörungen assoziierten Genen. Zur Variantenauswertung wurde Varvis genutzt; die Klassifikation erfolgte gemäß ACMG-Kriterien. Als diagnostischer Treffer galten pathogene oder wahrscheinlich pathogene Varianten (Klasse 4 und 5) sowie starke Varianten unklarer Signifikanz (VUS, Klasse 3) bei passendem Erbgang und klinischem Kontext.

Ergebnisse

Bei 61 der 138 Familien (44,2%) konnten ursächliche genetische Veränderungen gefunden werden. Bei den CI-Patienten lag die Aufklärungsrate mit 47,3% etwas höher. Die Aufklärungsrate bei einer bilateralen Schwerhörigkeit war signifikant höher als bei einem unilateralen Hörverlust (57% vs. 10,53%, p<0,001). Bei Kindern aus konsanguinen Familien wurde ebenfalls häufiger eine genetische Ursache der Hörminderung nachgewiesen (60,9% vs. 40,9%, p=0,107). Die diagnostische Aufklärungsrate war bei Kindern türkischer Herkunft fast doppelt so hoch wie bei Kindern deutscher Herkunft, vermutlich bedingt durch die deutlich erhöhte Zahl an Verwandtenehen in der Türkei [2] (Abbildung 1 [Abb. 1]).

Insgesamt fanden sich (wahrscheinlich) ursächliche Veränderungen in 35 verschiedenen Genen. Am häufigsten (in 16 Fällen) war das GJB2-Gen betroffen; hierbei in über 70% als Frameshift-Variante. Weitere mehrmals betroffene Gene waren STRC, KCNQ4, MYO15A, MYO7A, OTOA, OTOG, PTPRQ, SLC26A4, USH2A und WFS. Pathogene Varianten in 24 weiteren Genen wurden bei jeweils einer Person gefunden (Abbildung 2 [Abb. 2]). Bei 53 Patienten wurden in 84 verschiedenen Genen Varianten unklarer Signifikanz (VUS) nachgewiesen (Abbildung 3 [Abb. 3]). Darüber hinaus wurden neun inzidentelle Befunde erfasst, die mit einem erhöhten Risiko für Kardiomyo- oder Nephropathien, Hämochromatose oder einer Krebsdisposition assoziiert waren. In einzelnen Familien konnten seltene oder bislang kaum beschriebene Varianten nachgewiesen werden.

Diskussion

Die Studie bestätigt den hohen diagnostischen Nutzen der NGS-basierten Paneldiagnostik bei kindlicher Schwerhörigkeit. Aufgrund populationsspezifischer Unterschiede im genetischen Spektrum sind regionale Kohortenanalysen von besonderer Bedeutung, insbesondere in ethnisch heterogenen Regionen wie dem Ruhrgebiet. Die Ergebnisse liefern wertvolle Grundlagen für eine individualisierte Therapieplanung und Prognoseabschätzung [3].

References

[1] Aparisi MJ, Aller E, Fuster-García C, García-García G, Rodrigo R, Vázquez-Manrique RP, Blanco-Kelly F, Ayuso C, Roux AF, Jaijo T, Millán JM. Targeted next generation sequencing for molecular diagnosis of Usher syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2014 Nov 18;9:168. DOI: 10.1186/s13023-014-0168-7
[2] Shadab M, Abbasi AA, Ejaz A, Ben-Mahmoud A, Gupta V, Kim HG, Vona B. Autosomal recessive non-syndromic hearing loss genes in Pakistan during the previous three decades. J Cell Mol Med. 2024 Apr;28(8):e18119. DOI: 10.1111/jcmm.18119
[3] Liu C, Huang Y, Fu A, Wang Y, Wu J, Zhang Y, Du L, Ding H, Yu L, Li F, Qi Y, Liu Y, Wang X, Zeng Y, Liu L, Xiong Y, Liu Y, Zhao X, Fang L, Jian J, Yin A, You Y. Clinical utility of exome sequencing in hearing loss: a retrospective cohort study. Front Genet. 2025 Sep 10;16:1643537. DOI: 10.3389/fgene.2025.1643537