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Hintergrund und Ziel: Die metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) zählt zu den häufigsten chronischen Lebererkrankungen und weist eine stetig steigende Prävalenz auf. Bisher gibt es keine wirksame medikamentöse Therapie. Zur Pathogenese der MASLD wird die „Multiple-Hit"-Theorie beschrieben, bei der die Lipotoxizität, die durch die Ansammlung freier Fettsäuren (FFA) und deren toxische Metabolite hervorgerufener Zellstress und Entzündungsprozesse in der Leber eine zentrale Rolle spielen und diese anfällig für weitere schädigende Faktoren macht. Schilddrüsenhormone und ihre Interaktionen mit den entsprechenden Rezeptoren sind wichtige Modulatoren des Stoffwechsels. Sie beeinflussen unter anderem den Cholesterinspiegel und den FFA-Gehalt. Störungen oder Einschränkungen des Schilddrüsenhormonsignalwegs können zur Progression chronischer Lebererkrankungen, einschließlich Leberfibrose, beitragen. Der selektive THR-β-Agonist Resmetirom (MGL-3196) ist mittlerweile zur Behandlung der MASH mit Leberfibrose zugelassen. In dieser Studie untersuchten wir den Einfluss von Resmetirom auf die Lipotoxizität in HepG2- und Huh7-Zellen unter Zellkulturbedingungen.

Methode: Die Zellen wurden mit freien Fettsäuren (FFA) bzw. Palmitinsäure (PA) jeweils mit und ohne Zugabe von Resmetirom für 24 oder 48 Stunden inkubiert. Anschließend wurde die Expression von Todesrezeptoren sowie pro- und anti-apoptotischen Genen mittels quantitativer Real-Time-PCR (qRT-PCR) analysiert.

Ergebnis: Wir konnten zeigen, dass sowohl die Expression der Todesrezeptoren DR4, DR5 und TNFR1, sowie der proapoptotischen Gene PUMA und Bax durch die Behandlung mit FFA bzw. PA anstieg, in Kombination mit Resmetirom diese jedoch verringert war.

Zusammenfassung: Schlussfolgernd gibt es Hinweise darauf, dass die Behandlung mit Resmetirom die Lipotoxizität in humanen Zelllinien verringern kann.