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Einleitung: Das fortgeschrittene Plattenepithelkarzinom des Penis (PeCa) ist eine seltene, jedoch klinisch hochaggressive Tumorerkrankung mit begrenzten systemischen Behandlungsoptionen und ungünstiger Prognose. Die molekularen Mechanismen, die der Tumorprogression und der Entwicklung von Therapieresistenzen zugrunde liegen, sind bislang nur unzureichend verstanden. Hinweise verdichten sich, dass die Aktivierung zellulärer Stress- und Überlebenssignalwege eine zentrale Rolle in der Krankheitsdynamik spielt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Expression und funktionelle Bedeutung der PARP1–JAK2–STAT3-Signalachse im PeCa systematisch zu untersuchen und deren Potenzial als therapeutischer Ansatz insbesondere im resistenten Krankheitsstadium zu bewerten.

Methode: Gewebemikroarrays von 100 Patienten mit invasivem PeCa wurden immunhistochemisch auf die Expression von PARP1, JAK2/p-JAK2, STAT3/p-STAT3, VEGF, Cyclin D1, MMP2, ERK1/2/p-ERK1/2 sowie Trop2 analysiert. Die Expressionsmuster wurden mit klinikopathologischen Parametern und Überlebensdaten korreliert.

Zur funktionellen Validierung wurden cisplatin- und osimertinib-resistente PeCa-Zelllinien etabliert und mit ihren parentalen Ausgangszelllinien hinsichtlich Proteinexpression und Therapieansprechen verglichen. Die pharmakologische Hemmung erfolgte mittels PARP-Inhibitoren (Olaparib, Saruparib), eines JAK2-Inhibitors (Fedratinib) sowie eines STAT3-Inhibitors (Napabucasin). Die Effekte wurden in Zellviabilitätsassays, Migrationsassays (Scratch-Assay) und dreidimensionalen Sphäroidmodellen untersucht.

Ergebnisse: Im Vergleich zu benachbartem Normalepithel zeigten Tumorgewebe eine ausgeprägte Überexpression von PARP1 und JAK2. Eine hohe JAK2-Expression erwies sich als unabhängiger prognostischer Marker für ein verkürztes tumorspezifisches Überleben. Erhöhte PARP1- und VEGFR2-Expressionen waren mit einem reduzierten rezidivfreien Überleben assoziiert.

In therapieresistenten PeCa-Zelllinien waren PARP1, JAK2 sowie phosphoryliertes STAT3 deutlich hochreguliert, was auf eine Aktivierung dieser Signalachse unter therapeutischem Selektionsdruck hinweist. Die Hemmung von JAK2 und STAT3 führte insbesondere in resistenten Zelllinien zu einer signifikanten Reduktion der Zellviabilität und spricht für eine funktionelle Abhängigkeit von diesem Signalweg.

Die stärksten Effekte zeigten sich unter PARP-Inhibition: Sowohl Olaparib als auch Saruparib reduzierten die Zellviabilität deutlich. Bemerkenswert war die ausgeprägte Sensitivität der resistenten Zelllinien, die im Vergleich zu den parentalen Zellen eine mehr als doppelt erhöhte Empfindlichkeit aufwiesen, erkennbar an signifikant niedrigeren IC50-Werten. In dreidimensionalen Sphäroidmodellen führte die PARP-Inhibition zusätzlich zu einer konzentrationsabhängigen Hemmung von Wachstum und metabolischer Aktivität.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Studie identifizieren die PARP1–JAK2–STAT3-Signalachse als wesentlichen molekularen Mechanismus der Tumorprogression und Therapieresistenz beim PeCa. Die ausgeprägte Sensitivität resistenter Zelllinien gegenüber PARP-Inhibitoren weist auf eine therapeutisch nutzbare Vulnerabilität hin. Damit liefern die vorliegenden Daten eine überzeugende experimentelle Grundlage für die Weiterentwicklung zielgerichteter Therapiestrategien gegen PARP1 und den JAK/STAT-Signalweg beim fortgeschrittenen Peniskarzinom.