Zusammenfassung

Hintergrund: Hörminderungen zählen zu den häufigsten sensorischen Defiziten im Kindesalter (1–2/1000 Neugeborene), wobei in über der Hälfte genetische Ursachen vorliegen. Next-Generation-Sequencing (NGS) hat die molekulargenetische Diagnostik deutlich erweitert und ermöglicht die Analyse der ausgeprägten genetischen Heterogenität. Über 100 Gene sind mit nicht-syndromalen und mehr als 400 mit syndromalen Hörstörungen assoziiert. Häufige Ursachen in Europa sind Varianten in GJB2, STRC, SLC26A4, MYO15A und MYO7A. Die diagnostische Aufklärungsrate durch Genpanel-Analysen beträgt derzeit etwa 30–60% und variiert je nach klinischen Parametern.

Material und Methode: In einer retrospektiven, nicht-interventionellen Analyse wurden klinische und genetische Daten von 62 Patienten aus 53 Familien mit im Kindesalter manifestierter Hörstörung ausgewertet (02/2025–04/2026). Die Diagnostik erfolgte mittels Whole Genome Sequencing (WGS) mit stufenweiser Auswertung (Panel- und HPO-basiert). Vorab wurden Anamnese, HNO-ärztliche Untersuchung und altersadaptierte audiologische Diagnostik durchgeführt. Die Hörstörungen wurden nach Schweregrad, Lokalisation (sensorineural vs. schallleitungsbedingt) und Lateralisierung klassifiziert und mit genetischen Befunden korreliert.

Ergebnisse: Die Aufklärungsrate war abhängig vom Schweregrad: 37,5% bei geringgradiger, 40% bei mittelgradiger und 65,3% bei hochgradiger/an Taubheit grenzender sensorineuraler Hörstörung. Bei bilateralen Formen lag sie bei 58,5%, bei unilateralen bei 18%. Bei Ohrmuschelfehlbildungen oder Gehörgangsatresien wurde nur selten eine genetische Ursache identifiziert. Durch genombasierte Auswertung ergab sich eine zusätzliche Aufklärungsrate von 9,5% (5 Familien), einschließlich syndromaler Erkrankungen (z.B. cleidocraniale Dysplasie), CEVA-Haplotyp beim Pendred-Syndrom sowie mitochondrialer Varianten. In einer Familie zeigte sich eine MYO6-assoziierte Hörminderung bei fünf Mitgliedern. Drei Patientinnen profitierten direkt von einer genetisch basierten Therapie (u.a. Riboflavin-Transporter-Defekt, Otoferlin).

Schlussfolgerung: Die Kombination aus präziser klinischer Phänotypisierung und genombasierter Diagnostik erhöht die Aufklärungsrate genetischer Hörstörungen signifikant. Besonders bei bilateralen und höhergradigen Formen ist der diagnostische Ertrag hoch. Die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen HNO-Heilkunde und Humangenetik gewinnt an Bedeutung. Angesichts zunehmender therapeutischer Optionen sollte eine umfassende genetische Diagnostik im Kindesalter breiter verfügbar sein.

Text

Fragestellung

Hörminderungen zählen zu den häufigsten sensorischen Defiziten im Kindesalter und betreffen etwa 1–2 von 1000 Neugeborenen. In mehr als der Hälfte der Fälle liegt eine genetische Ursache zugrunde [1], [2]. Durch die Etablierung von Next-Generation-Sequencing (NGS) hat sich die molekulargenetische Diagnostik in den letzten Jahren grundlegend weiterentwickelt und erlaubt heute eine umfassende Analyse der genetisch hochgradig heterogenen Erkrankung. Derzeit sind über 100 Gene mit nicht-syndromalen und mehr als 400 Gene mit syndromalen Hörstörungen assoziiert [3]. Zu den häufigsten genetischen Ursachen in europäischen Populationen zählen pathogene Varianten in GJB2, gefolgt von STRC, SLC26A4, MYO15A und MYO7A. Die diagnostische Aufklärungsrate durch Genpanel-Analysen liegt aktuell bei etwa 30–60% und variiert in Abhängigkeit klinischer Parameter [1], [2], [4], [5], [6].

Material und Methode

In einer retrospektiven, nicht-interventionellen Analyse wurden klinische und genetische Daten von 62 Patienten aus 53 Familien mit im Kindesalter manifestierter Hörstörung ausgewertet (02/2025–04/2026). Die Diagnostik erfolgte mittels Whole Genome Sequencing (WGS) mit stufenweiser Auswertung (Panel- und Human Phenotype Ontology (HPO)-basiert). Vorab wurden Anamnese, HNO-ärztliche Untersuchung und altersadaptierte audiologische Diagnostik durchgeführt. Die Hörstörungen wurden nach Schweregrad, Lokalisation (sensorineural vs. schallleitungsbedingt) und Lateralisierung klassifiziert und mit genetischen Befunden korreliert.

Ergebnisse

Die Aufklärungsrate war abhängig vom Schweregrad: 37,5% bei geringgradiger, 40% bei mittelgradiger und 65,3% bei hochgradiger/an Taubheit grenzender sensorineuraler Hörstörung. Bei bilateralen Formen lag sie bei 58,5%, bei unilateralen bei 18%. Bei Ohrmuschelfehlbildungen oder Gehörgangsatresien wurde nur selten eine genetische Ursache identifiziert.

Durch genombasierte Auswertung ergab sich eine zusätzliche Aufklärungsrate von 9,5% (5 Familien), einschließlich syndromaler Erkrankungen (z.B. cleidocraniale Dysplasie), CEVA-Haplotyp beim Pendred-Syndrom sowie mitochondrialer Varianten. In einer Familie zeigte sich eine MYO6-assoziierte Hörminderung bei fünf Mitgliedern. Drei Patientinnen konnte eine genetisch basierte Therapie (u.a. Riboflavin-Transporter-Defekt, Otoferlin) angeboten werden.

Schlussfolgerung

Die Kombination aus präziser klinischer Phänotypisierung und genombasierter Diagnostik erhöht die Aufklärungsrate genetischer Hörstörungen signifikant. Besonders bei bilateralen und höhergradigen Formen ist der diagnostische Ertrag hoch. Die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen HNO-Heilkunde und Humangenetik gewinnt an Bedeutung. Angesichts zunehmender therapeutischer Optionen sollte eine umfassende genetische Diagnostik im Kindesalter breiter verfügbar sein.

Literatur

[1] Damrongchietanon T, Wattanasirichaigoon D, Khongkraparn A, Noojarern S, Tiravanitchakul R, Kasemkosin N, Kiatthanabumrung S, Tim-Aroon T, Wongkittichote P. Diagnostic yield of whole exome sequencing with targeted gene analysis in prelingual sensorineural hearing loss in Thailand. Sci Rep. 2025 Sep 25;15(1):32784. DOI: 10.1038/s41598-025-18038-2
[2] Yamamoto N, Balciuniene J, Hartman T, Diaz-Miranda MA, Bedoukian E, Devkota B, Lawrence A, Golenberg N, Patel M, Tare A, Chen R, Schindler E, Choi J, Kaur M, Charles S, Chen J, Fanning EA, Dechene E, Cao K, Jill MR, Rajagopalan R, Bayram Y, Dulik MC, Germiller J, Conlin LK, Krantz ID, Luo M. Comprehensive Gene Panel Testing for Hearing Loss in Children: Understanding Factors Influencing Diagnostic Yield. J Pediatr. 2023 Nov;262:113620. DOI: 10.1016/j.jpeds.2023.113620
[3] Li MM, Tayoun AA, DiStefano M, Pandya A, Rehm HL, Robin NH, Schaefer AM, Yoshinaga-Itano C; ACMG Professional Practice and Guidelines Committee. Electronic address: documents@acmg.net. Clinical evaluation and etiologic diagnosis of hearing loss: A clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2022 Jul;24(7):1392-1406. DOI: 10.1016/j.gim.2022.03.018
[4] Serrano-Herrera A, Lopez-Escamez JA, Gallego-Martinez A, Perez-Carpena P. Trends in the diagnosis of paediatric sensorineural hearing loss: a scoping review of gene panels, exome and genome sequencing. Int J Audiol. 2024 Dec 10:1-7. DOI: 10.1080/14992027.2024.2435564
[5] Boudewyns A, van den Ende J, Peeters N, Van Camp G, Hofkens-Van den Brandt A, Van Schil K, Wouters K, Wuyts W. Targeted Next-Generation Sequencing in Children With Bilateral Sensorineural Hearing Loss: Diagnostic Yield and Predictors of a Genetic Cause. Otol Neurotol. 2023 Apr 1;44(4):360-6. DOI: 10.1097/MAO.0000000000003841
[6] Likar T, Hasanhodžic M, Teran N, Maver A, Peterlin B, Writzl K. Diagnostic outcomes of exome sequencing in patients with syndromic or non-syndromic hearing loss. PLoS One. 2018 Jan 2;13(1):e0188578. DOI: 10.1371/journal.pone.0188578