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Hintergrund und Ziel: Aufgrund der spät einsetzenden Symptome wie Dysphagie werden viele PatientInnen mit Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs (AEG) in einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium erstdiagnostiziert. Folglich werden die meisten PatientInnen im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes, bestehend aus einer Operation sowie einer neoadjuvanten Radiochemotherapie (CROSS) oder einer perioperativen Chemotherapie (FLOT), behandelt, wobei Studien zuletzt mögliche Vorteile von FLOT beleuchteten. Dennoch weist ein erheblicher Anteil der Betroffenen eine primäre Therapieresistenz mit geringer pathologischer Remission auf. Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) verbesserten in mehreren Studien das Überleben, jedoch bleibt Resistenz ein zentrales Problem. Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung des immunologischen Mikromilieus therapieresistenter AEG mit Fokus auf Tumor-drainierende Lymphknoten (TDLN). Wir postulierten, dass die TDLN-Aktivierung ein Surrogat für Tumorimmunogenität und Ansprechen auf Immuntherapie darstellt.

Methode: In die Studie wurden 135 therapieresistente PatientInnen eingeschlossen, die zwischen 2017 und 2023 an der Uniklinik Köln in einem multimodalen Setting operiert wurden. Residuale vitale Tumorzellen im Resektat galten als Resistenz gegenüber der neoadjuvanten Therapie. Der Aktivierungsstatus nicht-metastasierter TDLN bestimmter Lymphknotenstationen wurde anhand sekundärer Follikel und Sinushistiozytose in H&E-gefärbten FFPE-Schnitten definiert. 113 Fälle mit >50% vitalen Tumorzellen nach CROSS- (n=29) oder FLOT-Therapie (n=84) wurden analysiert.

Ergebnis: Eine konsistente Aktivierung mehrerer Lymphknotenstationen zeigte sich bei 80% der FLOT- und 67% der CROSS-behandelten PatientInnen. Insgesamt wiesen 93% der FLOT- versus 55% der CROSS-Therapierten aktivierte TDLN auf (p<0,01). Bei CROSS-resistenten PatientInnen mit <50% Resttumor war die TDLN-Aktivierung weiter reduziert. Die Analyse von CROSS-resistenten PatientInnen, die adjuvant mit Nivolumab behandelt wurden, zeigte keine Korrelation zwischen TDLN-Aktivierung und Therapieansprechen auf Nivolumab.

Zusammenfassung: Trotz des postulierten Synergismus zwischen Radiotherapie und ICI war die TDLN-Aktivierung unter FLOT ausgeprägter als unter CROSS. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung des lymphatischen Mikromilieus, um Therapieresistenzen besser zu verstehen. Weitere Analysen zur Immunzellinfiltration und zu tertiären lymphatischen Strukturen im Kollektiv sind Gegenstand laufender Untersuchungen.