¹Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Transplantations- und Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt am Main, Deutschland
²Dr. Senckenberg Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt am Main, Deutschland
³Universitäres Tumorzentrum (UCT), Frankfurt am Main, Deutschland
⁴Chirurgische Klinik, Knappschaft Kliniken Universitätsklinikum Bochum, Ruhr Universität Bochum, Bochum, Deutschland
⁵Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt am Main, Deutschland
⁶Frankfurt Cancer Institute, Frankfurt am Main, Deutschland
⁷Deutsches Konsortium für translationale Krebsforschung (DKTK), Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Partner site, Frankfurt am Main/ Mainz, Deutschland

Text

Das Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) zählt mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 5% zu den aggressivsten Tumorentitäten weltweit. Trotz Fortschritten in der Behandlung des PDAC mangelt es weiterhin an effektiven, zielgerichteten Therapien, insbesondere bei Tumorrezidiven oder im metastasierten Stadium. Die Identifizierung neuer prognostischer Marker und therapeutischer Zielmoleküle ist daher entscheidend, um die Prognose von PDAC-Patienten zu verbessern. Unsere Studie identifizierte das multifunktionale Enzym Transglutaminase 2 (TGM2) als wichtigen Faktor für die Tumorprogression und untersucht dessen Potenzial als Biomarker und therapeutisches Ziel.

In einer Kohorte von 165 klinisch charakterisierten PDAC-Patienten wurde TGM2 mittels immunhistochemischer Färbung von Tissue Microarrays (TMAs) analysiert. Dabei zeigte sich eine signifikant erhöhte TGM2-Expression im Tumorgewebe im Vergleich zu korrespondierenden Normalgewebe des Pankreas. Eine hohe TGM2-Expression korrelierte mit einem schlechteren Gesamt- und rezidivfreien Überleben. Multivariate Analysen bestätigten TGM2 als unabhängigen prognostischen Faktor.

Zusätzlich bestimmten wir TGM2-Serumlevel mittels ELISA in Proben von insgesamt 114 PDAC-Patienten und 114 gesunden Probanden, die im Rahmen einer multizentrischen Studie prospektiv gesammelt wurden. PDAC-Patienten wiesen signifikant erhöhte TGM2-Serumwerte im Vergleich zu gesunden Probanden auf. Mittels einer ROC-Analyse konnten Cut-off-Werte für eine präzise Risikostratifizierung definiert werden. Patienten mit hohen TGM2-Serumspiegeln zeigten nach kurativer Tumorresektion ein schlechteres Gesamtüberleben und entwickelten häufiger ein frühes Tumorrezidiv.

Funktionelle in vitro Analysen an PDAC-Zelllinien belegten, dass die pharmakologische Hemmung von TGM2 durch spezifische Inhibitoren zu einer Hemmung der Zellexpansion durch eine Induktion der p53-abhängigen Apoptose führen. Zudem verstärkten TGM2-Inhibitoren die antiproliferative Wirkung von Gemcitabin synergistisch.

Zusammenfassend dient TGM2 als unabhängiger prognostischer Marker, der eine präzisere Risikostratifizierung von PDAC-Patienten ermöglicht. Die pharmakologische Hemmung von TGM2 induziert Apoptose in Tumorzellen und zeigt synergistische Effekte mit etablierten Chemotherapien. Diese Erkenntnisse machen TGM2 zu einem vielversprechenden Ziel für personalisierte Therapieansätze beim PDAC.