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Vorgeschichte: Die A20-Haploinsuffizienz (HA20) ist eine autoinflammatorische Erkrankung, die durch heterozygote Loss-of-Function-Mutationen im TNFAIP3-Gen verursacht wird und zu einer Überaktivierung des NF-κB-Signalwegs führt [1]. Die Manifestation erfolgt meist im Kindesalter und ist durch rezidivierende mukokutane Ulzerationen, Fieber, gastrointestinale Beschwerden, Arthralgien, Lymphadenopathie sowie autoimmune Zytopenien gekennzeichnet [2], [3]. Als Therapie kommen häufig TNF-α- und IL-1-Inhibitoren zum Einsatz, jedoch bestehen bislang keine einheitlichen diagnostischen Kriterien oder standardisierten Therapieempfehlungen [4].

Leitsymptome bei Krankheitsmanifestation: Eine 16-jährige Patientin stellte sich in einer Long-COVID-Ambulanz mit ausgeprägter Fatigue vor. Zudem bestanden waren für die Patientin subjektiv am eingeschränktesten diffuse Ganzkörperschmerzen, die eine Teilnahme am Alltag kaum mehr möglich gemacht haben. Außerdem zeigten sich über die Zeit neuropsychiatrische Symptome im Sinne einer Depression und akustischen Pseudohalluzinationen, die einen Aufenthalt in der Kinder-/und Jugendpsychiatrie notwendig machten. In der rheumatologisch/immunologischen Anamnese fiel dann eine erhöhte Infektanfälligkeit mit Minor-Infektionen, eine chronische Sinusitis, sowie schwere und langwierige rezidivierende orale und genitale Ulzerationen auf. Zudem bestand eine cervical betone Lymphadenopathie.

Diagnostik: Im Rahmen einer genetischen Einzel-Exom-Analyse wurde eine Variante unklarer Signifikanz (VUS) im TNFAIP3-Gen identifiziert. Laborchemisch zeigten sich Hinweise auf eine milde inflammatorische Aktivität (IgG 1730 mg/dL, BSG 25 mm/h, löslicher IL-2-Rezeptor 730 U/mL). Die Immunphänotypisierung ergab einen erhöhten Anteil seneszenter CD57+/CD8+ T-Zellen sowie einen gesteigerten Anteil transitionaler B-Zellen. Bildgebende Untersuchungen (kraniales MRT, abdominale Sonographie) waren unauffällig.

Therapie: Unter Therapie mit einem TNF-α-Inhibitor (Adalimumab) kam es zu einem raschen Rückgang der mukokutanen Ulzerationen, Verbesserung der Ganzkörper-Schmerzen sowie zu einer deutlichen Besserung der neuro-psychiatrischen Symptomatik. Ergänzend erfolgte eine psychosomatische stationäre Behandlung ohne Einsatz psychopharmakologischer Medikation.

Weiterer Verlauf: Drei Monate nach Therapiebeginn war eine regelmäßige Teilnahme am Schulunterricht bei guter Alltagsfunktion wieder möglich. Die Lebensqualität der Patientin ist deutlich gebessert.

Literatur

[1] Zhou Q, Wang H, Schwartz DM, Stoffels M, Park YH, Zhang Y, Yang D, Demirkaya E, Takeuchi M, Tsai WL, Lyons JJ, Yu X, Ouyang C, Chen C, Chin DT, Zaal K, Chandrasekharappa SC, Hanson EP, Yu Z, Mullikin JC, Hasni SA, Wertz IE, Ombrello AK, Stone DL, Hoffmann P, Jones A, Barham BK, Leavis HL, van Royen-Kerkof A, Sibley C, Batu ED, Gül A, Siegel RM, Boehm M, Milner JD, Ozen S, Gadina M, Chae J, Laxer RM, Kastner DL, Aksentijevich I. Loss-of-function mutations in TNFAIP3 leading to A20 haploinsufficiency cause an early-onset autoinflammatory disease. Nat Genet. 2016 Jan;48(1):67-73. DOI: 10.1038/ng.3459
[2] Aeschlimann FA, Batu ED, Canna SW, Go E, Gül A, Hoffmann P, Leavis HL, Ozen S, Schwartz DM, Stone DL, van Royen-Kerkof A, Kastner DL, Aksentijevich I, Laxer RM. A20 haploinsufficiency (HA20): clinical phenotypes and disease course of patients with a newly recognised NF-kB-mediated autoinflammatory disease. Ann Rheum Dis. 2018 May;77(5):728-735. DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-212403
[3] Deuitch NT, Schwartz DM, Aksentijevich I. Haploinsufficiency of A20. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026.
[4] He T, Wang J, Carpio Tumba M, Wang S, Luo Y, Chen J, Li G, Shu Z, Zhang S, Stone DL, Huang Y, Lv Q, Xiong W, Wang J, Yu Z, Cuff CV, Kairis E, Kethri A, Towheed A, Goyette K, Karri U, Wang J, Liu C, Romeo T, Alsina L, Rosenberg DL, Clemente D, López-Robledillo JC, Rong Z, Zhao X, Jiang L, Aldave-Becerra JC, Muñoz-Urribarri AB, Oommen PT, Campbell-Stokes P, Zhu M, Liu P, Guo L, Xu Y, Yu Z, Tong H, Qiu X, Zhang Y, Chen H, Zhang C, Ou J, Liu C, Liu J, Shen Y, Cao J, Zhang X, Yang K, Bao Y, Li Z, Cao J, Duan Y, Liu F, Shi B, Sun M, Ma L, Chen Y, Yang W, Han X, Ma S, Luo J, Gu W, Yu G, Shi W, Zhao R, Sun L, Li W, An Y, Tang X, Zhao X, Han T, Ma J, Li Y, Piao Y, Sun F, Zhang D, Yin M, Zheng S, Li T, Niu H, Lin L, Mei S, Zhou F, Yang S, Li D, Yan M, Zeng H, Zeng P, Zheng W, Li X, Li X, Liu Y, Huang L, Yu H, Fan Z, Shen M, Lu M, Fang Z, Rimland CA, Song H, Peterson LW, Yousuf Al-Nesf MA, Aqel S, Mudawi DS, Raje N, Slowik V, Harris JG, Snyder B, Scheffler-Mendoza S, Yamazaki-Nakashimada MA, Cooper MA, Lau YL, Cetin Gedik K, Wang W, Ying W, Hou J, Zhou Q, Sun B, Sun J, Wang X, Ombrello AK, Huang Y, Wu HL, Sun L, Mao H, Yu X, Liu Z, Aksentijevich I, Kastner DL, Schwartz DM, Yang J, Zhou Q. Multicenter international cohort study of haploinsufficiency of A20 reveals novel genetic architecture and phenotypic evolution. J Allergy Clin Immunol. 2026 Jun;157(6):1395-1410. DOI: 10.1016/j.jaci.2026.02.002