¹University of British Columbia, Department of Urologic Sciences, Vancouver, Kanada
²Helsinki University, Department of Urology, Helsinki, Finnland
³Convergent Genomics, San Franciso, Vereinigte Staaten

Text

Einleitung: Die intravesikale Therapie mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ist der Goldstandard in der Therapie des Hochrisiko-nicht-muskelinvasivem Urothelkarzinoms (HR-NMIBC). Jedoch kommt es in ca. 25% aller Patienten innerhalb des ersten Jahres trotz adäquater Therapie zu einem Rezidiv. Diese Therapieversager gilt es zu identifizieren und einer erfolgsversprechenderen Therapie (z.B. radikale Zystektomie/alternative blasenerhaltende Therapien) zuzuführen. Next generation sequencing (NGS) von Urin mit der UroAmp-Plattform (Convergent Genomics) hat in früheren Studien vielversprechende Ergebnisse in der Vorhersage von BCG-Versagen und frühen Rezidiven geleistet. Diese Ergebnisse sollen nun in einer multizentrischen internationalen Kohorte validiert werden.

Methode: Urin Supernatant von HR-NMIBC Patienten an zwei Institutionen (Vancouver, Helsinki) wurde prospektiv gesammelt und mit der UroAmp-Plattform verblindet bzgl. klinischer Outcomes analysiert. Mittels NGS erfolgte eine Analyse von 60 Genen und Aneuploidie. Die Patienten wurden mit einem tumor-naïven Algorithmus als „Minimal Residual Disease“ (MRD) positiv oder negativ klassifiziert. Das rezidivfreie Überleben (RFS) beider MRD-Gruppen wurde mittels Kaplan-Meier Analyse und einem log-rank Test analysiert.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 135 Urinproben (58 vor 1. BCG-Gabe (BCG 1), 42 vor 6. BCG-Gabe (BCG 6) und 33 vor erster Kontrollzystoskopie (Cysto 1) von 58 Patienten analysiert. Alle Tumore waren high-grade (pTa n=18, pT1 n=31, Carcinoma in situ (Cis) n=9). Konkomitantes Cis zeigte sich in 35% (17/49) papillärer Tumore. UroAmp detektierte MRD in 57% (n=33) vor BCG 1, 43% (n=18) vor BCG 6 und 29% (n=10) vor Cysto 1. In MRD positiven Patient zeigte sich eine Veränderung des Mutationsprofils von überwiegend TERT und TP53 Mutationen vor BCG 1 bzw. 6 hin zu vermehrt ARID1A und KMT2D Mutationen vor Cysto 1. Patienten die zu Beginn der BCG-Therapie MRD positiv waren zeigten nach 12 Monaten ein signifikant schlechteres RFS (log-rank p=0,014). Zudem zeigten Patienten die vor BCG 6 und Cysto 1 MRD-positiv waren ein signifikant schlechteres RFS als Patienten die zu beiden Zeitpunkten MRD-negativ waren (p<0,001).

Schlussfolgerung: Ein positiver UroAmp MRD-Status im Urin vor Beginn einer BCG-Therapie geht mit signifikant schlechterem RFS bei Patienten mit HR-NMIBC einher. Die Integration dieses Tests in klinische Algorithmen könnte eine personalisiertere Therapie dieser Krankheitsentität begünstigen.