26rg25 10.3205/26rg25 urn:nbn:de:0183-26rg256 Meeting Abstract Neß Neß Jan Niklas JN

Freiburg Klinikumsapotheke Universitätsklinikum Freiburg

author Boneva Boneva S. S

Freiburg

author Reinheckel Reinheckel T. T

Molekulare Medizin Albrecht-Ludwigs-Universität, Freiburg

author Schlunck Schlunck G. G

Freiburg

author Agostini Agostini H. H

Freiburg

author Rose-John Rose-John S. S

Christian Albrechts-Universität Kiel

author Hug Hug M.J. MJ

Klinikumsapotheke Universitätsklinikum Freiburg

author Bucher Bucher F. F

Freiburg

author German Medical Science GMS Publishing House

Düsseldorf

610 20260910 germ This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 License. Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung). M0658 25 Retinologische Gesellschaft 38. Jahrestagung der Retinologischen Gesellschaft Postersitzung & Apero Badenweiler 20260703 20260704 26rg25 TextZiel: Neovaskuläre Erkrankungen der Netzhaut können aufgrund pathologischer Angiogenese und eines Zusammenbruchs der Blut-Retina-Schranke (BRS) zu einem rasch fortschreitenden Sehverlust führen. Frühere Arbeiten deuteten darauf hin, dass das Trans-Signaling von Mitgliedern der IL-6-Zytokinfamilie, IL-6 und IL-11, die Angiogenese bei der diabetischen Retinopathie verstärken könnte. Ziel ist einen zur anti-VEGF-Behandlung ergänzenden Therapiensatz zu testen. Hierbei sollen zwei unterschiedliche Inhibitoren des IL-6-assoziierten JAK/STAT3-Signalwegs eingesetzt werden, um verschiedene Ebenen der Signalkaskade zu inhibieren. Methoden: Olamkicept bindet an Komplexe aus IL-6 oder IL-11 und deren löslichen Rezeptoren (sIL-6R, sIL-11R) und wurde eingesetzt, um die IL-6- und IL-11-Trans-Signalübertragung spezifisch zu hemmen. Im Gegensatz dazu hemmt das niedermolekulare Ruxolitinib die intrazelluläre JAK/STAT3-Phosphorylierung unabhängig vom cis- oder trans-Signalaktivierungsmechanismus. Beide Wirkstoffe wurden im Sphäroid-Sprouting-Assay getestet, bei dem HRMVECs (menschliche mikrovaskuläre Endothelzellen der Netzhaut) entweder mit IL-6+sIL-6R, IL-11+sIL-11R oder mit Glaskörperproben von Patienten mit proliferativer diabetischer Retinopathie (PDR) stimuliert wurden. RTCA-Impedanzmessungen (Real-Time Cell Analysis), Permeabilitätsassays und Immunfärbungen von HRMVECs wurden verwendet, um die Wirkung der Medikamente auf die Integrität der inneren BRS nach Stimulation mit IL-6+sIL-6R oder IL-11+sIL-11R zu untersuchen.Ergebnisse: Sowohl die spezifische Inhibition des Trans-Signaling durch Olamkicept als auch die unspezifische Inhibition durch Ruxolitinib hemmten das durch IL-6+sIL-6R und IL-11+sIL-11R induzierte Endothelzell-sprouting signifikant. Darüber hinaus inhibierten beide Inhibitoren im Sphäroid-Sprouting-Assay, die durch menschliche Glaskörperproben von Patienten mit PDR induzierte proangiogene Wirkung signifikant. Zudem verhinderten Olamkicept und Ruxolitinib den durch IL6-/IL11-Trans-Signaling induzierten Einbruch der inneren BRS. Schlussfolgerung: Die Hemmung des JAK/STAT3-Signalwegs durch Wirkstoffe, die auf verschiedene Ebenen der Signalkaskade abzielen, erwies sich in vitro als äußerst wirksam bei der Unterdrückung der Angiogenese und der Verhinderung des Abbaus der inneren Blut-Gehirn-Schranke. Interessanterweise zeigten Olamkicept und Ruxolitinib trotz ihres unterschiedlichen Angriffspunkte keine Unterschiede in ihrer in-vitro-Wirkung. In-vivo-Studien sind erforderlich, um potenzielle Unterschiede zwischen einer globalen oder einer trans-signalspezifischen Hemmung des JAK/STAT3-Signalwegs als therapeutische Strategie zu bewerten. 0 0 0 0